www.sluzbazdrowia.com.pl - Strona główna

Polska

• Eksperci: Informatyzacja poprawi działanie systemu ochrony zdrowia

Świat

• UNFPA: coraz mniej kobiet umiera w czasie ciąży i porodu

Medycyna

• Glony pomogą stworzyć tanią szczepionkę na malarię

„SZ” nr 17-20 z 1 marca 2001 r.

Skórne odczyny polekowe

Elżbieta Grubska-Suchanek

Aplikując pacjentom leki, oczekujemy przede wszystkim działania terapeutycznego. W każdym przypadku musimy jednak się liczyć z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych, które są nieuniknionym następstwem stosowanych metod leczniczych.

Zgodnie z definicją WHO niepożądane odczyny polekowe to szkodliwe, niezamierzone następstwa działania substancji leczniczych, zastosowanych w dawkach terapeutycznych zgodnie ze wskazaniami.

W ostatnich latach częstość tych niepożądanych reakcji wyraźnie wzrasta. Ze statystyk szpitalnych wynika, że u 10% leczonych występują niepożądane działania i powikłania lekowe, a 1-4% chorych jest przyjmowanych do leczenia szpitalnego z powodu chorób polekowych. Obserwuje się je również u 8% chorych leczonych ambulatoryjnie.

Niepożądane reakcje polekowe stanowią poważny problem, ponieważ często są trudne do przewidzenia, niejednokrotnie mają ciężki przebieg, a także mogą imitować inne procesy chorobowe. U 0,17% leczonych dochodzi do zgonu w wyniku opacznych działań leków.

Czynniki wpływające na występowanie niepożądanych odczynów polekowych

Wystąpienie niepożądanej reakcji na dany lek może wynikać nie tylko z właściwości samego preparatu (budowa chemiczna, stopień oczyszczenia, substancje dodatkowe), ale również cech chorego (wiek i płeć, predyspozycje genetyczne, niektóre procesy chorobowe). Czynniki środowiskowe, takie jak palenie tytoniu czy nadużywanie alkoholu mogą sprzyjać wystąpieniu reakcji polekowej. Spośród cech osobniczych, mających wpływ na częstość niepożądanych reakcji polekowych, niewątpliwą rolę odgrywa wiek i płeć chorego. Obserwacje kliniczne wskazują na rzadsze występowanie odczynów alergicznych u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Związane jest to prawdopodobnie z dużą ilością środków leczniczych stosowanych w podeszłym wieku, a także może wynikać z zaburzeń czynności wątroby i nerek w tej grupie wiekowej.

Niepożądane odczyny polekowe częściej spotyka się u kobiet. Na możliwość wystąpienia tych reakcji mają również wpływ bez wątpienia procesy biotransformacji leków drogą acetylacji, hydrolizy i oksydacji. Szczególnie istotne znaczenie kliniczne ma polimorfizm szybkości acetylacji wielu leków związany z aktywnością enzymu: N-acetylotransferazy wątrobowej. Polimorfizm ten warunkuje skuteczność terapeutyczną wielu leków, indukuje ich objawy niepożądane oraz stanowi czynnik predysponujący do wystąpienia niektórych schorzeń. Wyróżniamy 2 fenotypy: osobników wolno i szybko acetylujących. Większość powikłań polekowych związana jest z wolnym fenotypem acetylacji.

Do niepożądanych reakcji polekowych usposabiają niektóre procesy chorobowe. I tak, u chorych na gruźlicę obserwowano w czasie leczenia sulfonamidami występowanie rumienia guzowatego w ponad 40% przypadków. U chorych z AIDS istnieje zwiększone ryzyko występowania skórnych osutek polekowych. Niektóre infekcje wirusowe, jak również stosowanie polipragmazji sprzyjają częstemu występowaniu odczynów związanych z przyjmowaniem ampicyliny. Stąd też stosunkowo często obserwuje się osutki po ampicylinie u chorych na białaczkę, zwłaszcza przewlekłą limfatyczną oraz u chorych leczonych allopurinolem z powodu hyperurykemii. U około 100% chorych z mononukleozą po podaniu ampicyliny lub amoxycyliny pojawia się osutka plamista.

Mechanizmy niepożądanych reakcji polekowych

Niepożądane reakcje polekowe mogą pojawić się jako wynik immunologicznego odczynu (alergia na lek) lub, znacznie częściej, na drodze mechanizmów nieimmunologicznych. Siła alergizującego działania leków zależy głównie od ich budowy i działania w organizmie. Najłatwiej uczulają białka wzbudzające najsilniejszą odpowiedź immunologiczną. Większość leków będących związkami chemicznie prostymi może jednak uczulać na zasadzie haptenów po połączeniu w ustroju z białkowym nośnikiem i utworzeniu alergenów o mniej lub bardziej uczulających właściwościach. Mechanizmy reakcji na leki charakteryzują się znacznym polimorfizmem i wiążą się zarówno z występowaniem różnych klas immunoglobulin, jak i różnych uczulonych subpopulacji limfocytów T produkujących szereg cytokin (wszystkie cztery mechanizmy wg Gella-Coombsa).

W reakcji na dany lek można wykazać równocześnie kilka typów odpowiedzi immunologicznej, jak też u różnych osób alergia na ten sam lek może indukować różne mechanizmy immunologiczne i odmienne objawy kliniczne. Klasycznym przykładem może być alergia na penicylinę i inne antybiotyki ß-laktamowe. Dodatkową trudnością spotykaną w diagnostyce reakcji polekowych jest fakt, że odczyny alergiczne mogą być często spowodowane nie samym lekiem, ale aktywnym metabolitem powstającym w procesie biotransformacji.

Z klinicznego punktu widzenia coraz większego znaczenia nabierają reakcje pseudoalergiczne. W obrazie klinicznym nie różnią się one na ogół od typowych zmian alergicznych, jednakże w patogenezie ich powstawania nie biorą udziału mechanizmy immunologiczne. Przykładem reakcji pseudoalergicznej jest odczyn anafilaktoidalny występujący w 1-2% przypadków po dożylnym podaniu jodowych środków kontrastowych, klinicznie bardzo podobny do reakcji natychmiastowej IgE-zależnej.

Należy również podkreślić, iż w kształtowaniu się objawów klinicznych odczynów polekowych może odgrywać rolę nakładanie się kilku typów reakcji immunologicznych oraz jednoczesne oddziaływanie różnych czynników patogenetycznych.

Leki wyzwalające niepożądane reakcje polekowe

Praktycznie każdy lek może być przyczyną niepożądanych odczynów; dotyczy to również preparatów stosowanych w terapii reakcji alergicznych (kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe). Leki najczęściej wyzwalające niepożądane reakcje przedstawiono w tabeli 1. W praktyce szczególnie często występuje nadwrażliwość na antybiotyki ß-laktamowe, sulfonamidy, aspirynę i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz środki przeciwbólowe z grupy pirazolonów.

Formy kliniczne reakcji polekowych

Obraz kliniczny odczynów polekowych charakteryzuje się znacznym polimorfizmem - od ograniczonych zmian miejscowych do groźnych dla życia reakcji ogólnoustrojowych. Podział form klinicznych nadwrażliwości na leki obejmuje reakcje ogólne i narządowe. Do odczynów ogólnych należy wstrząs anafilaktyczny, choroba posurowicza i gorączka polekowa. Reakcje narządowe dotyczą skóry, układu oddechowego, krwiotwórczego, nerek, wątroby, OUN oraz zespołów przypominających kolagenozy (tabela 2).

Zmiany skórne w przebiegu niepożądanych reakcji polekowych

Skóra zajmuje szczególne miejsce w procesie diagnostycznym niepożądanych reakcji na leki. W piśmiennictwie określana jest jako ekran bądź narząd sygnałowy. W nadwrażliwości na leki zmiany skórne należą do objawów niemal stałych i wysoce patognomonicznych. Około 5% pacjentów leczonych przez dermatologów wykazuje zmiany skórne wywołane działaniem ubocznym leków. Ich charakterystyczną cechą jest ogromna różnorodność obrazów morfologicznych. Niektóre z nich nasuwają od razu podejrzenie związku z lekami i wskazują na konieczność poszukiwania czynnika wywołującego, inne zaś - jedynie sugerują taką możliwość, po wyłączeniu innych przyczyn. Skórne odczyny polekowe nie mają cech charakterystycznych dla danego leku: różne leki mogą powodować identyczne zmiany skórne, a ten sam lek może powodować różne morfologicznie odczyny.

Z uwagi na różnorodność objawów klinicznych w przebiegu skórnych odczynów polekowych, próby ich usystematyzowania napotykają szereg trudności. W tabeli 3 przedstawiono podział tych odczynów zaproponowany przez Jägera i Merka.

Na szczególną uwagę zasługują najczęściej spotykane w praktyce klinicznej skórne odczyny polekowe: pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy, zmiany skórne typu rumieni, osutki polekowe i plamice.

Pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy

Są jednym z najczęstszych skórnych odczynów polekowych. Mogą stanowić odrębne jednostki nozologiczne lub towarzyszyć innym odczynom polekowym o charakterze wielonarządowym. Pokrzywkę definiujemy jako niejednolity zespół chorobowy, w którym wykwitem pierwotnym jest bąbel pokrzywkowy z towarzyszącym rumieniem i świądem. Odmianą pokrzywki o głębszym umiejscowieniu jest obrzęk naczynioruchowy (o.n.). U blisko połowy pacjentów pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy występują równocześnie. Pod względem klinicznym wyróżnia się pokrzywkę ostrą i przewlekłą (gdy zmiany utrzymują się powyżej 6 tygodni). Wśród przyczyn pokrzywki ostrej wymienia się leki, pokarmy, jady owadów, alergeny wziewne. Pokrzywka polekowa może mieć podłoże alergiczne (I lub III mechanizm immunologiczny wg Gella-Coombsa); w części przypadków stwierdza się charakter nieimmunologiczny (pseudoalergiczny).


Uogólniona pokrzywka wywołana Duracefem

Do leków mogących wywołać pokrzywkę na drodze immunologicznej zalicza się przede wszystkim penicylinę oraz inne antybiotyki ß-laktamowe, pirazolony, sulfonamidy i białka obcogatunkowe. Obraz kliniczny pokrzywek pseudoalergicznych jest identyczny jak w przypadku reakcji alergicznych. Uważa się, że roztwory hiperosmolarne, jak np. mannitol, jodowe środki kontrastowe, opiaty, polimyksyna B mogą powodować degranulację mastocytów na drodze bezpośredniej, bez udziału mechanizmów immunologicznych. Innym przykładem reakcji pseudoalergicznej jest pokrzywka aspirynowa, związana z nietolerancją kwasu acetylosalicylowego i NLPZ (wpływ na metabolizm kwasu arachidonowego). W ostatnich latach opisano również obrzęki naczynioruchowe występujące u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensynowej (ACE), np. kaptopril, enalapril. Mechanizm powstawania tych zmian związany jest z blokowaniem przez powyższe preparaty inaktywacji bradykininy i substancji P, będących ważnymi mediatorami procesów zapalnych.

Zmiany skórne typu rumieni

W tej grupie wyróżnia się: rumień wielopostaciowy wysiękowy, rumień guzowaty oraz rumień trwały.

Rumień wielopostaciowy wysiękowy. Schorzenie może występować w trzech postaciach: postaci zwykłej, zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka. W etiopatogenezie choroby, oprócz leków, odgrywają rolę zakażenia wirusowe (głównie herpes simplex) oraz bakteryjne.


Zmiany charakterystyczne dla rumienia wielopostaciowego wysiękowego po stosowaniu Biseptolu

Postać zwykła cechuje się obrzękowymi, sinoczerwonymi rumieniami, dobrze odgraniczonymi od otoczenia, niekiedy z obecnością pęcherzy na powierzchni; zmiany umiejscowione są symetrycznie, głównie na odsiebnych częściach kończyn, mają skłonność do tworzenia obrączkowatych figur.

W zespole Stevensa-Johnsona przeważają zmiany na błonach śluzowych jamy ustnej, spojówek, narządów płciowych o charakterze krótkotrwałych pęcherzy przechodzących w nadżerki i nawarstwione krwotoczne strupy. Początek choroby jest gwałtowny, zmianom skórnym towarzyszy zwykle wysoka gorączka, bóle mięśni i stawów.

Toksyczna nekroliza naskórka Lyella (TEN) jest najgroźniejszą odmianą rumienia wielopostaciowego. Wywiad prawie w każdym przypadku potwierdza związek przyczynowy zmian z przyjmowaniem leków. Początek choroby jest nagły, często po zażyciu leku z powodu niewielkiej infekcji. Po 2-3 dniach do 3 tygodni rozwijają się zmiany rumieniowo-pęcherzowe w obrębie skóry i błon śluzowych jamy ustnej, narządów płciowych, spojówek i rogówki. Podminowanie całego naskórka powoduje jego płatowe spełzanie (objaw Nikolskiego). Stan ogólny chorych jest ciężki, co jest związane z zaburzeniami elektrolitowymi, białkowymi oraz wtórnymi infekcjami bakteryjnymi. Proces chorobowy dotyczy bowiem błon śluzowych układu oddechowego i pokarmowego. Śmiertelność jest wysoka, sięga 30% z powodu hipowolemii, krwawień z przewodu pokarmowego oraz zatorów płuc. TEN jest chorobą rzadko występującą. Częstość występowania w Europie wynosi 1 na 1,3 mln ludzi na rok. Kobiety chorują częściej. W ostatnich latach zwiększa się ilość zachorowań na tę chorobę u chorych z AIDS.

Wśród leków będących najczęściej przyczyną rumienia wielopostaciowego wysiękowego wymienia się: sulfonamidy, antybiotyki ß-laktamowe, furosemid, barbiturany, sole złota, propranolol, tetracykliny.

Rumień guzowaty. Są to ostrozapalne, bolesne guzy, umiejscowione głównie na przedniej powierzchni podudzi, nie ulegające rozpadowi, ustępujące bez pozostawienia blizn. Zmianom skórnym towarzyszy podwyższenie temperatury i bóle stawowe. Schorzenie ma charakter polietiologiczny; czynnikami wywołującymi mogą być zakażenia wirusowe, bakteryjne, toksoplazmoza oraz leki: sulfonamidy, salicylany, tetracykliny, środki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Środki antykoncepcyjne odgrywają pewną rolę, głównie przez wzrost stężenia estrogenów w krwi. Okres trwania choroby wynosi 2-6 tygodni, niekiedy występują nawroty. Zdarza się współistnienie wykwitów typu rumienia wielopostaciowego, głównie w przypadkach wywołanych lekami.

Rumień trwały. Są to zwykle pojedyncze wykwity o brunatnym zabarwieniu, wyraźnie odgraniczone od otoczenia i stale pojawiające się w tych samych miejscach - na odsiebnych częściach kończyn, w okolicach narządów płciowych i odbytu, po zażyciu określonego leku. Zmianom skórnym na ogół nie towarzyszą objawy podmiotowe. Odstawienie leku nie powoduje natychmiastowego cofania się przebarwień, a chorzy, którzy sporadycznie zażywają preparaty farmaceutyczne, nie wiążą zmian skórnych z lekiem. Zmiany skórne typu rumienia trwałego powodują najczęściej: barbiturany, pochodne pirazolonu, aspiryna i NLPZ, tetracykliny, sulfonamidy, metronidazol.

(...)