Współczesne poglądy na etiopatogenezę i leczenie łuszczycy

Łuszczyca (psoriasis) jest chorobą, której przyczyna, pomimo postępu, jaki dokonał się w medycynie, nie została w pełni poznana. Termin psoriasis wywodzi się z greckiego słowa psora, czyli świąd. W czasach starożytnych oznaczał on różne świądowe, złuszczające i krostkowe choroby skóry. Łuszczyca jako zdefiniowana klinicznie jednostka zaistniała około 200 lat temu, kiedy to Robert Willian podał szczegółowy opis tej choroby.

Łuszczyca jest przewlekłą dermatozą charakteryzującą się okresowymi nawrotami i remisjami. Może rozpocząć się w każdym wieku, choć najczęściej pojawia się przed trzydziestym rokiem życia, równie często u kobiet, jak i u mężczyzn. Z wyjątkiem rzadko występujących ciężkich odmian, łuszczyca nie upośledza ogólnego stanu chorych, często jednak jest negatywnie postrzegana przez otoczenie, a uciążliwe leczenie ogranicza komfort życia chorego.

Choć etiopatogeneza łuszczycy nie jest w pełni poznana, genetyczne uwarunkowanie tej choroby nie budzi wątpliwości. W piśmiennictwie istnieją rozbieżne dane co do modelu jej dziedziczenia. Część autorów uznaje łuszczycę za chorobę dziedziczącą się w sposób autosomalny dominujący, z niepełną penetracją genu, co oznacza, że nie u wszystkich osób, które odziedziczą "gen/geny łuszczycowe" choroba się ujawni. Inni wskazują na dziedziczenie wieloczynnikowe, uwzględniające zarówno genetyczne, jak i środowiskowe wpływy na ujawnienie się choroby. Za rolą czynników dziedzicznych w patogenezie choroby przemawiają badania bliźniąt. Równoczesne występowanie łuszczycy u bliźniąt jednojajowych jest znamiennie częstsze niż u dwujajowych. Jednak fakt, że wskaźnik zgodności u bliźniąt identycznych waha się od 40 do 65% wskazuje na istotną rolę czynników środowiskowych w ujawnieniu się choroby. Za genetyczny marker łuszczycy uważa się niektóre antygeny zgodności tkankowej HLA klasy I i II, kodowane przez geny Głównego Układu Zgodności Tkankowej, a szczególnie antygen Cw6, którego częstość u chorych na łuszczycę jest znamiennie wyższa w porównaniu z populacją zdrową.

Istotą zmian łuszczycowych jest nadmierna proliferacja i czynnościowe pobudzenie keratynocytów, wyrażające się zwiększoną produkcją cytokin oraz naciek z komórek zapalnych: limfocytów T, granulocytów obojętnochłonnych, makrofagów i komórek tucznych w obrębie skóry i naskórka. Nadmierne i przedłużone uwalnianie cytokin wraz ze zmienioną ekspresją ich receptorów oraz wzajemne oddziaływanie cytokin naskórkowych z komórkami nacieków zapalnych i innymi komórkami w skórze właściwej ma, ja się wydaje, podstawowe znaczenie w patogenezie choroby. Zarówno przewlekły, jak i nawracający charakter choroby, a także obecność nacieków z komórek zapalnych mogą sugerować immunologiczne podłoże choroby. Przemawia za nim również skuteczność terapeutyczna leków o działaniu immunosupresyjnym, takich jak cyklosporyna A, kortykosterydy, PUVA.

Łuszczyca występuje przeciętnie u 0,1-2,8% populacji ludzkiej. Częstość jej występowania zależy od czynników geograficznych. Jest częsta w Europie, rzadziej występuje u Azjatów, sporadycznie u ludności czerwonoskórej. Łuszczyca rozpoczyna się najczęściej w drugiej i trzeciej dekadzie życia. Drugi, mniejszy szczyt zapadalności na tę chorobę obserwuje się między 50. a 60. rokiem życia. Częstość rodzinnego występowania łuszczycy waha się od 4 do 91%; przeciętnie wynosi 35%. Dodatni wywiad rodzinny znamiennie częściej występuje u osób, u których choroba rozpoczęła się w młodszym wieku.

Opierając się na powyższych obserwacjach, a także na analizie haplotypu HLA osób z wczesnym i późnym ujawnieniem się choroby, wysunięto tezę istnienia dwóch typów łuszczycy: I z wczesnym początkiem (<40 r.ż.), dodatnim wywiadem rodzinnym i wyraźnym związkiem z częstszym niż w populacji zdrowej występowaniem antygenenu Cw6, a także B13 i B17 oraz łuszczycy typu II z późnym początkiem (>40 r.ż.) i sporadycznym rodzinnym występowaniem choroby.

Spośród czynników prowokujących pojawienie się zmian łuszczycowych na pierwszym miejscu wymienia się urazy mechaniczne. Zjawisko to, opisane przez Koebnera w 1872 roku, występuje u 30-50% chorych. Infekcje stanowią kolejny, klasyczny czynnik wyzwalający wysiewy łuszczycy. 56-85% chorych z ostrą, wysiewną postacią choroby podaje w wywiadzie przebycie infekcji paciorkowcowej, natomiast 30-40% chorych wiąże pojawienie się zmian łuszczycowych ze stresem psychicznym. Znany jest również fakt zaostrzenia choroby po niektórych lekach (solach litu, beta-blokerach, po przerwaniu ogólnego leczenia kortykosteroidami).

Klinicznie choroba charakteryzyje się grudkowo-złuszczającymi wykwitami o bogatej morfologii. Najczęściej zajęta jest skóra prostowników kończyn, szczególnie łokci i kolan oraz okolica lędźwiowa i pośladki. Często zmiany lokalizują się na skórze owłosionej głowy, zwykle wzdłuż linii włosów, na czole i małżowinach usznych. U około 50% chorych zajęte są płytki paznokciowe. Nasilenie zmian może być różne, od niewielkich ognisk zajmujących wymienione wyżej okolice, do postaci z zajęciem całej skóry, a nawet stawów. Łuszczycowe zapalenie stawów występuje u 5-7% chorych na łuszczycę i definiowane jest jako seronegatywne zapalenie stawów ze współistnieniem zmian łuszczycowych na skórze.

W zależności od obrazu klinicznego i nasilenia procesu chorobowego wyróżnia się następujące postaci choroby:

• łuszczycę zwyczajną (psoriasis vulgaris) – wysiewną, zadawnioną, przewlekłą plackowatą,
  
• łuszczycę krostkową (psoriasis pustulosa) – ograniczoną dłoni i stóp, rozsianą, uogólnioną typu von Zumbusch,
  
• łuszczycę stawową (psoriasis arthropatica),
  
• łuszczycę paznokci (psoriasis unguium).
  

Fot. 1. Łuszczyca zwyczajna – plackowate, pokryte srebrzystą łuską ogniska łuszczycowe o typowej lokalizacji na wyprostnych powierzchniach kończyn górnych, w okolicy lędźwiowej i na pośladkach. Na skórze grzbietu liczne wykwity grudkowe, zlewające się w większe blaszki łuszczycowe.


Ryc. 2. Łuszczyca krostkowa – liczne zlewające się wykwity krostkowe w obrębie zapalnych, rumieniowo-wysiękowych zmian na wyprostnych częściach kończyn dolnych

Ponieważ przyczyna łuszczycy pozostaje nadal nie znana, leczenie jej ma charakter objawowy. Podstawowe znaczenie w terapii większości chorych na łuszczycę odgrywa leczenie miejscowe. Terapia miejscowa stanowi również niezbędne uzupełnienie leczenia ogólnego. Rozpoczyna się zazwyczaj od stosowania leków keratolitycznych (kwas salicylowy) usuwających parakeratotyczną łuskę i umożliwiających w ten sposób penetrację do skóry aktywnych leków. Kwas salicylowy używany jest w stężeniach 3 do 10%; wyższe mogą być aplikowane na skórę dłoni i stóp. Kwas salicylowy stosujemy z ostrożnością u chorych z zajęciem rozległych obszarów skóry i/lub jej uszkodzeniami, a także u dzieci. Tradycyjnym, stosowanym w terapii łuszczycy od dziesiątków lat lekiem jest cygnolina (anthralin, dithranol) wywierająca wielokierunkowe działanie na naskórek łuszczycowy (m.in. poprzez wpływ na syntezę DNA i blokowanie aktywności prostaglandyn). Leczenie cygnoliną – ze względu na jej efekt podrażniający – rozpoczyna się od aplikowania najniższych stężeń leku – 0,125% na 12 godzin i stopniowego ich zwiększania do 0,25%, 0,5%, 1%, zależnie od skuteczności klinicznej i objawów podrażnienia skóry otaczającej (tzw. terapia ciągła). Alternatywną formą opisanej metody jest, tzw. leczenie minutowe, przydatne szczególnie w warunkach lecznictwa ambulatoryjnego, w którym stosowane są wyższe stężenia: od 1 do 2% przez krótszy czas (od 5 minut do 1-2 godzin). Dziegcie – produkty suchej destylacji drewna lub węgla kamiennego stosowane są w postaci 20-50% past i maści, wchodzą w skład gotowych preparatów łączonych oraz preparatów leczniczo-pielęgnacyjnych przeznaczonych dla skóry łuszczycowej (szampony, oleje do kąpieli). Dziegcie mogą uwrażliwiać skórę na działanie światła słonecznego, a także działać miejscowo drażniąco.

Kortykosteroidy stosowane są w przypadkach zmian łuszczycowych z dużą komponentą zapalną, z towarzyszącym świądem oraz do leczenia ognisk łuszczycy zadawnionej. Obecnie dostępna jest szeroka gama preparatów o różnej sile działania przeciwzapalnego i stopniu przenikania do skóry. Aby uniknąć niepożądanych objawów miejscowej sterydoterapii (teleangiektazje, zmiany zanikowe, odbarwienia, przebarwienia skóry, trądzik posterydowy), zaleca się stosowanie jej przez krótki czas lub w terapii przerywanej. Z dużą ostrożnością kortykosteroidy należy polecać chorym ze zmianami łuszczycowymi zajmującymi twarz, fałdy i zgięcia stawowe oraz rozległe obszary skóry.

Pochodne witaminy D – calcitriol i jego obecnie stosowane pochodne calcipotriol i takalcitol stanowią najnowszą grupę preparatów do miejscowego leczenia łuszczycy. Leki te redukują nadmierną proliferację keratynocytów, regulują ich prawidłowe różnicowanie, modulują również funkcje limfocytów. Skuteczność pochodnych witaminy D w redukowaniu rumienia, złuszczania i nacieku w obrębie ognisk łuszczycowych jest porównywalna z efektem, jaki wywierają kortykosteroidy o średniej i dużej mocy. Podstawowym efektem niepożądanym tej terapii jest miejscowe działanie drażniące, szczególnie w obrębie twarzy i owłosionej skóry głowy.

Fototerapia jest obecnie szeroko stosowaną metodą leczenia łuszczycy. Kwalifikowani są do niej chorzy z niemal wszystkimi postaciami łuszczycy zwyczajnej, szczególnie ze zmianami rozległymi lub rozsianymi, w których stosowanie preparatów miejscowych jest utrudnione lub niemożliwe, a także łuszczyca stawowa i łuszczyca krostkowa w fazie ustępowania (przeciwwskazaniem jest okres wysiewny uogólnionej łuszczycy krostkowej typu von Zumbusch). Fototerapię stosuje się przy wykorzystaniu dwóch podstawowych sposobów: naświetlania promieniami UVB, w którym stosuje się najczęściej dwa rodzaje naświetlań: pełnym spektrum UVB: 290-320 nm lub wąskim pasmem napromieniania UVB: 320 nm (SUP) oraz fotochemioterapii (PUVA). Metoda PUVA polega na zastosowaniu długich promieni UVA (320-400 nm) w połączeniu z miejscowym lub ogólnym podawaniem leków z grupy psoralenów: 8-metoksypsoralenu lub 5-metoksypsoralenu. Zabiegi PUVA stosuje się zazwyczaj 3 razy tygodniowo. Dawki promieniowania podwyższa się w zależności od typu skóry i jej reakcji na promienie UVA. W trakcie leczenia mogą wystąpić ostre objawy niepożądane w postaci nudności, wymiotów, złego samopoczucia, rumienia fototoksyczego. Do późnych objawów ubocznych zalicza się przyspieszone starzenie skóry, zwiększone ryzyko nowotworów skóry, zwłaszcza raków kolczystokomórkowych, zaćmę. Ze względu na ryzyko powstania zaćmy pod wpływem PUVA istnieje bezwzględna konieczność ochrony narządu wzroku (okulary przeciwsłoneczne) przez co najmniej 8 godzin od momentu zażycia psoralenów.

Opisane powyżej metody terapii miejscowej i fototerapii pozwalają uzyskać w większości przypadków chorych na łuszczycę o łagodnym i średnio ciężkim przebiegu różnie długo utrzymujące się remisje choroby; u pozostałych chorych niezbędne jest stosowanie leczenia ogólnego.

Metotreksat jest lekiem stosowanym od ponad 40 lat w leczeniu ciężkich postaci łuszczycy, a szczególnie łuszczycowego zapalenia stawów. Do leczenia metotreksatem mogą być także kwalifikowani chorzy z łuszczycą krostkową i rozległą łuszczycą zwyczajną oporną na inne metody leczenia. Lek podawany jest doustnie lub domięśniowo w dawkach 7,5 do 25 mg, raz w tygodniu. Głównym późnym objawem niepożądanym terapii metotreksatem jest uszkodzenie wątroby przebiegające pod postacią jej włóknienia, a nawet marskości (skumulowana dawka ryzyka metotreksatu >1,5 g). Ostre objawy uboczne terapii metotreksatem są zależne od dawki leku. Należą do nich: biegunka, krwawienia z przewodu pokarmowego, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość.

Pochodne witaminy A - retinoidy – są lekami z wyboru w leczeniu uogólnionej łuszczycy krostkowej i erytrodermii łuszczycowej. Stosowane są także w leczeniu nasilonych postaci łuszczycy zwyczajnej i łuszczycy stawowej. Acitretin (neotigason), będący pochodną wcześniej stosowanego tigasonu, stosuje się w pojedynczej, dziennej dawce 25 mg do 50 mg na dobę przez 4 tygodnie, następnie w dawce zredukowanej, dobieranej indywidualnie dla każdego chorego, w zależności od reakcji klinicznej. Głównym objawem niepożądanym, ograniczającym stosowanie retinoidów u kobiet w wieku rozrodczym, jest ich teratogenne działanie. Z tego powodu zapobieganie ciąży w trakcie terapii i do 2 lat od jej zakończenia jest bezwzględnie konieczne. Ostre objawy niepożądane są zależne od dawki leku i mają odwracalny charakter. Należą do nich: suchość śluzówek jamy ustnej, nosa, spojówek, zwiększona urażalność skóry, przerzedzenie włosów, bóle mięśniowo-stawowe. U części chorych dochodzi do podwyższenia poziomu cholesterolu, trójglicerydów, transaminaz i bilirubiny. Retinoidy stosuje się również w leczeniu skojarzonym w połączeniu z terapią promieniami UVB (metoda nosi nazwę Re-SUP) oraz z fotochemioterapią – Re-PUVA.

Chorzy z ciężką łuszczycą zwyczajną i łuszczycą stawową, u których leczenie ogólne metodą PUVA, retinoidami, Re-PUVA, metotreksatem okazało się niewystarczająco skuteczne lub istnieją przeciwwskazania do stosowania tych leków, kwalifikowani są do leczenia cyklosporyną A (Sandimmun-Neoral). Jest to cykliczny polipeptyd o właściwościach immunosupresyjnych, hamujący cytokiny limfocytów T i keratynocytów. Do bezwzględnych przeciwwskazań tej terapii należy uszkodzenie funkcji nerek, nie kontrolowane nadciśnienie tętnicze krwi, ciężkie choroby wątroby, choroba nowotworowa, czynne infekcje, ciąża. Leczenie rozpoczyna się zazwyczaj od dawki 2,5 mg/kg/d i nie przekracza się 5 mg/kg/d, kontrolując co 2-4 tygodnie ciśnienie tętnicze krwi, morfologię, stężenie kreatyniny, kwasu moczowego, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, AST, ALT. Uszkodzenie nerek oraz nadciśnienie tętnicze stanowią dwa najważniejsze objawy niepożądane terapii cyklosporyną A. Lek może ponadto uszkadzać wątrobę, powodować bóle głowy, nudności, wymioty, parestezje, nadmierne owłosienie, przerost dziąseł oraz zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów przy wieloletnim leczeniu.

W zapobieganiu nawrotom łuszczycy bardzo istotne jest postępowanie profilaktyczne. Polega ono na unikaniu znanych czynników zaostrzających i prowokujących wysiewy łuszczycy (stresy, niektóre leki, nadwaga) oraz zwalczaniu przewlekłych stanów zapalnych (leczenie próchniczo zmienionych zębów, chorób przyzębia, infekcji pasożytniczych, usuwanie migdałków podniebiennych przy nawracających infekcjach paciorkowcowych górnych dróg oddechowych). Zalecana jest umiarkowana ekspozycja na światło słoneczne, dieta niskokaloryczna oraz eliminacja używek, szczególnie alkoholu.


Autorka: Aneta Szczerkowska Dobosz, Adiunkt Katedry i Kliniki Chorób Skórnych i Wenerycznych AM w Gdańsku