Testy wielogenowe pozwalają uniknąć niepotrzebnej chemioterapii

– Wiemy, że nawet do 85% pacjentek z wczesnym rakiem piersi w leczeniu uzupełniającym nie wymaga chemioterapii. Ale nie da się ich wytypować na podstawie stosowanych standardowo czynników kliniczno-patomorfologicznych. Taki test wielogenowy jak Oncotype DX pozwala nam wyłonić tę grupę – mówi onkolog, prof. Renata Duchnowska.

Testy wielogenowe dla chorych na wczesnego raka piersi pozwalają przewidzieć przebieg choroby, rokowanie i odpowiedź na leczenie. Mają wartość prognostyczną w zakresie ryzyka nawrotu, a jeden z nich – Oncotype DX – ma także wartość predykcyjną, tj. pozwala na ocenę, czy pacjent odniesie korzyści kliniczne z chemioterapii. Użycie tego testu umożliwia więc podjęcie optymalnej decyzji terapeutycznej, także tej o rezygnacji z chemioterapii i uniknięcia jej skutków ubocznych. Optymalizacja leczenia i wybór najskuteczniejszych metod są bardzo istotne, bo rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet w Polsce. Stanowi około 24% wszystkich zachorowań z powodu nowotworów złośliwych u kobiet i odpowiada za około 14% zgonów z tego powodu.

Rak piersi to nie jedna choroba

Rak piersi ma wiele typów i podtypów w zależności od aktywności genów w komórkach nowotworowych. To nie jedna choroba, ale grupa chorób pod wspólną nazwą. Doktor n. med. Katarzyna Pogoda z Kliniki Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie wyjaśnia, że pacjentki chorujące na wczesnego raka piersi można podzielić na dwie grupy.

– Z rakiem HER2-ujemnym oraz HER2-dodatnim. Rak piersi HER2-dodatni to niecałe 20 proc., a cała pozostała grupa to pacjentki z rakiem HER2-ujemnym. I właśnie w tej grupie najwięcej pacjentek choruje na raka hormonozależnego. Część chorujących na wczesnego raka piersi obarczona jest większym ryzykiem nawrotu choroby. Z klinicznego punktu widzenia wiemy, że to są pacjentki, które mają duże guzy, liczne przerzutowe węzły chłonne, wysoki wskaźnik Ki67 mówiący o tym, jak komórki się dzielą – wyjaśnia.

Podtyp biologiczny raka piersi można określić na podstawie oceny stanu receptorów hormonalnych, ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2) oraz odsetka komórek dzielących się, czyli tzw. Ki67.

Decyzyjne dylematy przy ryzyku pośrednim

Profesor Barbara Radecka, kierownik Kliniki Onkologii z Odcinkiem Dziennym Opolskiego Centrum Onkologii wskazuje, że chore na wczesnego hormonozależnego (luminalnego) HER2-ujemnego raka piersi, to bardzo heterogenna grupa.

– Mamy pacjentki z tzw. dobrymi czynnikami rokowniczymi, dla których wybór terapii uzupełniającej leczenie operacyjne jest dość jasno zdefiniowany w zaleceniach. Mamy tam też chore o szczególnie niekorzystnych czynnikach rokowniczych, dla których staramy się zastosować wszystko, co jest dostępne i tutaj wybór też jest dość jasno opisany. Ale jest też w tej grupie sporo pacjentek o ryzyku pośrednim. Te chore są dla nas dużym wyzwaniem – zaznacza.

Wyjaśnia, że chodzi przede wszystkim o pacjentki, które mają nieliczne przerzuty do pachowych węzłów chłonnych (od 1 do 3) lub takie, które przerzutów nie mają, jednak pewne cechy biologiczne raka świadczą o jego agresywności. – Stale poszukujemy dobrych kryteriów stratyfikowania ryzyka po to, aby jak najtrafniej dobrać dla tych chorych odpowiednie leczenie – mówi.

Profesor Radecka dodaje, że przy podjęciu decyzji o metodzie leczenia bazuje się na klinicznych czynnikach rokowniczych, do których przede wszystkim należy stan pachowych węzłów chłonnych – czy są w nich przerzuty i jak liczne. Dodatkowym istotnym czynnikiem klinicznym jest wielkość pierwotnego guza w piersi oraz stopień histologicznej złośliwości, tzw. stopień G. Bierze się również pod uwagę dodatkowe czynniki, takie jak ekspresja receptorów hormonalnych – czy jest ona wysoka czy niska.

– U części chorych na raka luminalnego, hormonozależnego, którzy mają niekorzystne czynniki rokownicze, chcemy zastosować chemioterapię po to, aby „podbić moc” leczenia, uchronić jak najwięcej pacjentek przed nawrotem. Trzeba tu podkreślić, że ten nawrót obserwujemy u ponad połowy chorych z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi i u 30% z pośrednimi – wyjaśnia.

„Telefon do przyjaciela”

– Wiemy od lat, że w fenotypie HR+/HER2- „przesadzamy”, jeżeli chodzi o kwalifikację do chemioterapii. Kierujemy się tzw. klinicznymi i kliniczno-patomorfologicznymi czynnikami, takimi jak wielkość guza, liczba zajętych węzłów chłonnych, ekspresja receptora Ki67 czy też histologiczną tzw. różnorodnością, czyli cechą G. Ale wiadomo już dziś, że biologia tego nowotworu jest bardziej skomplikowana i w prawie 85% przypadków wyłączne leczenie, które możemy zastosować, to hormonoterapia, bez chemioterapii. Pytanie – jak zidentyfikować pacjentki, które nie odnoszą korzyści z dołączenia chemioterapii do podstawowego leczenia? – mówi prof. Renata Duchnowska, kierownik Kliniki Onkologii Wojskowego Instytutu Medycznego – Państwowego Instytutu Badawczego.

Doktor Katarzyna Pogoda dodaje, że u części pacjentek wiadomo, że chemioterapia na pewno będzie konieczna, u innej części – być może, a jest też pewna grupa pań, którym wystarczy sama hormonoterapia.

– Właśnie w przypadku pacjentek z pośrednim ryzykiem nawrotu choroby często zastanawiamy się, czy stosować chemioterapię uzupełniającą, czy jednak nie. Pewne czynniki przemawiają przeciw jej zastosowaniu, a inne sugerują, że warto. Są więc takie sytuacje, które dla nas, klinicystów, nie są do końca jasne. Czasami w gronie kilku onkologów jest tak, że niektórzy są za, a inni przeciw. I tutaj takim „telefonem do przyjaciela” jest właśnie wykonanie testu genowego – wskazuje.

– Wiemy, że nawet do 85% pacjentek absolutnie nie wymaga chemioterapii. Ale nie da się tego określić na podstawie stosowanych standardowo czynników kliniczno-patomorfologicznych. Taki test, jak właśnie Oncotype DX, pozwala nam wyłonić grupę wysokiego ryzyka, która wymaga chemioterapii przed włączeniem antyhormonoterapii – wskazuje prof. Renata Duchnowska.

Potrzeba refundacji testów

Profesor Renata Duchnowska podkreśla, że na rynku jest kilka testów wielogenowych. – Do najważniejszych, popartych dużymi badaniami randomizowanymi prospektywnymi, należą niewątpliwie testy Oncotype DX i MammaPrint. Inne, oparte na retrospektywnych badaniach, to między innymi Breast Cancer Index czy też EndoPredict. Wszystkie mają wartość prognostyczną. Wśród tych testów Oncotype DX, jako jedyny, mówi, jak dobrać leczenie uzupełniające, czyli ma wartość dodatkową – predykcyjną – zaznacza.

Doktor Katarzyna Pogoda informuje, że w zaleceniach międzynarodowych mówi się o dwóch testach: Oncotype DX oraz MammaPrint. – To testy, które mają międzynarodową renomę i są uznane w międzynarodowych zaleceniach postępowania. W Polsce potrzebny jest dostęp do nich dla wybranej grupy pacjentek, gdzie my, jako klinicyści, sami nie do końca wiemy, czy stosować dane leczenie, czy nie – mówi.

Profesor Barbara Radecka precyzuje, że najbardziej byłyby przydatne dla chorych z tzw. pośredniego ryzyka, a więc wszystkich tych, które mają przerzuty od 1–3 węzłów chłonnych, czyli nieliczne. Także u chorych z cechą N0 (tzn. niemających przerzutów do węzłów chłonnych), ale wykazujących wysokie ryzyko genomowe.

Testy są refundowane w krajach Europy i poza nią. – Powinno się jak najbardziej u nas refundację rozważyć. Jeśli chodzi o dostępność, powinniśmy wybrać jeden z najlepszych testów, uwzględniony w zaleceniach międzynarodowych. Obecnie w Polsce przygotowane zalecenia międzynarodowe oparte są na NCCN. My tutaj, w grupie, w ramach Narodowej Strategii Onkologicznej, adaptujemy zalecenia (amerykańskie) National Comprehensive Cancer Network do wersji polskiej, do refundacji. Akurat w zaleceniach amerykańskich najbardziej istotny jest test Oncotype DX, dlatego że ma najwięcej badań, najlepsze twarde dane. Poza tym jest również uwzględniony w ósmej edycji TNM-u dla raka piersi, więc ma tutaj duże poparcie – informuje prof. Renata Duchnowska.

W Polsce testy nie są objęte refundacją. Koszt ponoszony przez pacjentki to około 7000 zł – niższy od komercyjnej ceny tego testu dzięki programowi firmy dystrybuującej w Polsce.

Profil sprawcy

Profilowanie genomowe nowotworu, czyli „badanie genetyczne tkanki nowotworowej” polega na odczytaniu sekwencji DNA w komórkach nowotworowych, aby odnaleźć w nim mutacje, które mogą być związane z jego powstaniem i rozwojem. Do profilowania genomowego nowotworu wykorzystać można m.in. test Oncotype DX przeznaczony dla chorych z wczesnym rakiem piersi (stopień I, II, IIIA), hormonozależnym ER+; HER2-, z przerzutami do maksymalnie 3 pachowych węzłów chłonnych.

Test Oncotype DX bada 21 genów komórek nowotworowych w raku piersi. Materiał do badań stanowi wycinek pooperacyjny guza lub (rzadziej) materiał z biopsji guza. Na podstawie analizy wyników testu określa się indeks „Breast Recurrence Score”, który ocenia ryzyko nawrotu nowotworu i szacuje, czy pacjentka odniesie korzyść z chemioterapii. Wartość prognostyczna testu mówi o ryzyku nawrotu choroby w ciągu najbliższych 9 lat, a wartość predykcyjna, czy pacjentka może bezpiecznie zrezygnować z chemioterapii. Wyniki testu stanowią więc wsparcie decyzji klinicznej, czy w leczeniu systemowym – po operacji zastosować chemioterapię w połączeniu z hormonoterapią, czy samą hormonoterapię. Z drugiej strony – wykonanie testu może pozwolić zidentyfikować pacjentki, u których schemat leczenia systemowego należy uzupełnić o chemioterapię. Materiał biologiczny pobrany od pacjenta – wycinek pooperacyjny lub bioptat jest wysyłany do centralnego laboratorium w USA. Lekarz otrzymuje wynik w postaci Breast Recurrence Score i na podstawie wartości indeksu może podjąć decyzję kliniczną, czy podawać chemioterapię.

Skuteczność udowodniona

Skuteczność Oncotype DX potwierdzono w kilku badaniach klinicznych, w których łącznie wzięło udział ponad 17 tysięcy pacjentów. Wyniki badań klinicznych testu Oncotype DX publikowano w wielu renomowanych czasopismach naukowych, w tym w NEJM.

Badanie TAILORx u kobiet bez zajętych pachowych węzłów chłonnych wykazało, że dzięki zastosowaniu testu Oncotype DX aż u 85% chorych z wczesnym rakiem piersi może w leczeniu uzupełniającym uniknąć chemioterapii.

Badanie RxPONDER u kobiet z zajętymi 1–3 pachowymi węzłami chłonnymi pokazało, że u chorych po menopauzie z wartością indeksu 0–25 chemioterapia nie przynosi dodatkowego efektu. Natomiast u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, mimo niskiego ryzyka nawrotu, należy rozważyć chemioterapię.

Wyniki badań naukowych z krajów, w których test Oncotype DX jest używany, pokazują, że jego wdrożenie miało wpływ na zmianę decyzji klinicznych podczas leczenia pacjentek z rakiem piersi.

Korzyść dla pacjenta

Zastosowanie testu Oncotype DX pozwala znacząco zwiększyć odsetek pacjentek z rakiem piersi, u których można zrezygnować z chemioterapii, bez wpływu na przeżycie i ryzyko wznowy. Wśród najistotniejszych skutków ubocznych chemioterapii możliwych do uniknięcia eksperci wymieniają cytotoksyczność, kardiotoksyczność, ryzyko uszkodzenia szpiku, ryzyko obniżenia odporności, nudności, wymioty, utrata włosów i łysienie, bóle mięśni w pierwszych dniach od leczenia.

– Chemioterapia nie jest leczeniem łatwym i przyjemnym. Ma liczne działania niepożądane. Jako onkolog, jako lekarz chciałabym być przekonana, że konkretna chora odniesie korzyść ze stosowania tej metody leczenia – mówi dr Katarzyna Pogoda. – Dla pacjentów odstąpienie od zastosowania chemioterapii to duża ulga. Mniejsze wyrwanie z codziennego życia, z pracy zawodowej i obowiązków domowych. Jeżeli możemy komuś zaoszczędzić chemioterapii, powinniśmy to robić. Chemioterapia to też duże spustoszenie dla organizmu. Oczywiście, kiedy trzeba, bo np. jest wysokie ryzyko nawrotu choroby, stosujemy ją zdecydowanie. Natomiast jeżeli chemioterapia nie wpłynie na rokowanie, zdecydowanie powinniśmy z niej zrezygnować. W trakcie leczenia chemioterapią pacjentki mają nudności i wymioty, osłabienie, tracą włosy. Może pojawić się polineuropatia, mogą wystąpić zaburzenia płodności w przyszłości. Powikłań, o których trzeba tu myśleć, na pewno jest dużo. Chodzi o to, żeby stosować te metody leczenia, które są potrzebne u konkretnych chorych – dodaje.

Redukcja w liczbach

W Wielkiej Brytanii analiza wpływu testu Oncotype DX na decyzje kliniczne pokazała, że z 530 początkowo zakwalifikowanych do chemioterapii uzupełniającej pacjentek po jego wykonaniu wymagało jej jedynie 188, co stanowi redukcję o 65%. A wśród 134 zakwalifikowanych tylko do hormonoterapii u 12,7% podjęto decyzje o włączeniu chemioterapii.

We Francji wśród 882 pacjentów z rakiem piersi (z 53 placówek medycznych), którym zrobiono test Oncotype DX, na skutek wyniku testu u 44% zmieniono schemat leczenia – u 90% z nich zrezygnowano z chemioterapii, a u 10% została ona włączona.

W badaniu wieloośrodkowym prowadzonym we Francji, Niemczech, Hiszpanii i Wielkiej Brytanii wyniki testu doprowadziły do zmiany schematu leczenia uzupełniającego u 1/3 chorych. Odsetek tych, u których odstąpiono od chemioterapii wynosił od 34% do 55%.

Dane z Włoch pokazują, że u 824 pacjentów początkowo zakwalifikowanych do leczenia hormonoterapia + chemioterapia po wykonaniu testu Oncotype DX u 49% zrezygnowano z chemioterapii, a wśród 859 początkowo zakwalifikowanych do hormonoterapii u 12% zdecydowano o dołączeniu chemioterapii. Łącznie zredukowano zużycie chemioterapii o 36%.

Aspekty ekonomiczne i organizacja opieki

Profesor Renata Duchnowska mówi o ekonomicznym podejściu do decyzji o refundacji testów. – Testów wielogenowych nie refunduje się w naszym kraju ze środków publicznych, co przekłada się na system opieki zdrowotnej oraz koszty leczenia. Trzeba przeliczyć koszty związane z prowadzeniem być może niepotrzebnej chemioterapii, pomijam koszty psychiczne dla pacjenta i jego rodziny, i inne jak np. dojazdy, absencję w pracy – wylicza.

Istnieje kilkanaście publikacji naukowych wskazujących na efektywność ekonomiczną wynikającą z zastosowania testu Oncotype DX u pacjentek z wczesnym rakiem piersi.

Wskazują one na redukcję kosztów leków stosowanych w chemioterapii oraz związanych z organizacją procesu jej podania, uniknięcie kosztów leczenia skutków ubocznych chemioterapii i związanych z tym wizyt w placówkach medycznych. Podkreślają też zwiększenie skuteczności leczenia raka piersi poprzez dobór optymalnej terapii i ograniczenie kosztów leczenia progresji i wznowy u pacjentów, u których zastosowano błędny schemat terapeutyczny.