Leczenie przeciwkrzepliwe u chorych onkologicznych

Ustalenie schematu leczenia przeciwkrzepliwego jest bardzo często zagadnieniem trudnym. Wytyczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych w przypadku migotania przedsionków czy zasady leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wydają się jasne, w praktyce jednak, decydując o rozpoczęciu stosowania leków przeciwkrzepliwych, musimy brać pod uwagę szereg dodatkowych czynników. Ostatecznie zawsze chodzi o wyważenie potencjalnych zysków ze skutecznej prewencji/leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz ryzyka powikłań krwotocznych.

Fot. Thinkstock

W przypadku pacjentów onkologicznych decyzja o wdrożeniu lub rezygnacji ze stosowania leków przeciwkrzepliwych jest często szczególnie trudna. Jej podjęcie ułatwia lektura dokumentu Guidelines for the prevention and treatment of venous thromboembolism in patients with cancers treated conservatively opracowanego przez grupę polskich specjalistów i opublikowanego na łamach „Oncology in Clinical Practice”.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w onkologii

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) to poważny i realny problem pacjentów onkologicznych. Ryzyko jej wystąpienia w tej populacji jest 4–6 krotnie wyższe niż w populacji ogólnej. Co więcej, w przypadku pacjentów w zaawansowanym stadium choroby rozrostowej ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest kilkunastokrotnie wyższe niż w początkowych stadiach. Ostatecznie skumulowane 2-letnie ryzyko wystąpienia ŻChZZ może sięgać nawet 8%, co czyni tę chorobę nie tylko najczęstszym powikłaniem u pacjentów onkologicznych, ale również drugą co do częstości przyczyną zgonów chorych z nowotworami złośliwymi. Należy jednak podkreślić, iż ryzyko ŻChZZ jest zróżnicowane nie tylko w przypadku różnych typów chorób nowotworowych, ale także w związku z zastosowaną metodą leczenia.

Czynniki dodatkowo zwiększające ryzyko ŻChZZ

Do lokalizacji narządowych w sposób szczególny predestynujących do wystąpienia ŻChZZ należą: trzustka, płuca, nerki, piersi, jajniki, żołądek. Wysokie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych dotyczy również chorych ze złośliwymi guzami mózgu oraz szpiczakiem plazmocytowym. Ryzyko to jest również wyższe w przypadku gruczolakoraków niż w przypadku innego utkania histopatologicznego.

Poza czynnikami związanymi z typem schorzenia, warto podkreślić także znaczenie zastosowanego leczenia. Zarówno chemioterapia, jak i radioterapia zwiększają ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, zwłaszcza jeśli są stosowane w skojarzeniu. Dla przykładu – radioterapia raka szyjki macicy wiąże się z 5–7% ryzykiem wystąpienia ŻChZZ, jednak uzupełnienie schematu leczenia o podanie cisplatyny zwiększa to ryzyko do 16%. Radioterapia wiąże się także ze szczególnie wysokim ryzykiem ŻChZZ w przypadku pacjentów z ziarnicą złośliwą oraz rakiem piersi. Kluczowe mogą okazać się także dodatkowe instrumentacje – ryzyko zakrzepicy żylnej w obrębie kończyny górnej u pacjentów z portem naczyniowym poddawanych naświetlaniu klatki piersiowej wzrasta nawet siedmiokrotnie.

W przypadku chemioterapii szczególnie wysokim ryzykiem wystąpienia ŻChZZ obarczone jest stosowanie leków hormonalnych (tamoksifen lub inhibitory aromatazy w przypadku raka piersi czy antagoniści gonadoliberyn w raku stercza) oraz antyangiogennych (przede wszystkim bewacizumab). W przypadku drugiej grupy leków ryzyko dodatkowo wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu glikokortykosteroidów. Najwyższe ryzyko dotyczy jednak pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym otrzymujących jednocześnie talidomid i doksorubicynę – w tej grupie chorych sięga 34%.

Trudności diagnostyczne

Objawy podmiotowe i przedmiotowe ŻChZZ często nie są jednoznaczne w populacji ogólnej, a w przypadku pacjentów onkologicznych obraz kliniczny może nakładać się lub nawet imitować obraz procesu zasadniczego. Oznaczenie stężenia D-dimeru nie jest w tym przypadku pomocne. Uważa się, że wyjściowe stężenie D-dimeru przekraczające dwukrotnie stężenie normy stanowi czynnik ryzyka wystąpienia ŻChZZ, jednak parametr ten w populacji onkologicznej traci właściwości czynnika wykluczającego. Inaczej mówiąc, niskie stężenie D-dimeru nie wyklucza ŻChZZ, a jego wysokie stężenie z kolei jej nie potwierdza, gdyż może być związane z samą chorobą nowotworową. Pozostają więc badania obrazowe – przede wszystkim ultrasonografia z opcją Dopplera oraz tomografia komputerowa z opcją angiografii. Warto zaznaczyć w tym miejscu, że u blisko 3% pacjentów onkologicznych w CT stwierdza się bezobjawową zatorowość płucną, a nawet u 5% bezobjawową zatorowość w obrębie naczyń jamy brzusznej. Są to znaleziska przypadkowe, w badaniach wykonywanych pierwotnie w innym celu, brak objawów klinicznych nie zmienia jednak faktu, iż ŻChZZ zwiększa ryzyko zgonu.

Osobnym zagadnieniem jest koincydencja z pozoru idiopatycznej zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich i choroby nowotworowej. U około 10% pacjentów z idiopatyczną ŻChZZ w ciągu pół roku rozpoznaje się raka, najczęściej dotyczącego gruczołu krokowego lub jelita grubego, rzadziej płuca, trzustki, żołądka lub pęcherza moczowego (occult malignacy). Badania dotyczące efektywności rutynowego rozszerzenia diagnostyki w poszukiwaniu procesu rozrostowego u wszystkich pacjentów z idiopatyczną ŻChZZ nie dają jednak zbieżnych wyników. Obecnie nie zaleca się takiego postępowania jako rutynowego, jednak u osób z wybitnie wysokim stężeniem D-dimeru, pacjentów w wieku podeszłym, jak również obciążonych innymi czynnikami ryzyka nowotworzenia należy rozważyć rozszerzenie diagnostyki o dodatkowe badania obrazowe czy laboratoryjne. Paradoksalnie jednak dotychczas nie wykazano, aby wcześniejsze wykrycie choroby nowotworowej w efekcie poszerzenia diagnostyki u pacjentów z idiopatyczną ŻChZZ wydłużało czas życia tych chorych.

Zasady leczenia ŻChZZ u pacjentów onkologicznych

W przypadku pacjentów onkologicznych ogólny schemat leczenia ŻChZZ wydaje się być taki sam, jak w przypadku populacji ogólnej. Autorzy omawianego dokumentu wskazują jednak na konieczność szczególnego uwzględnienia ryzyka powikłań krwotocznych oraz rokowania wynikającego z charakteru, typu i zaawansowania procesu zasadniczego. W leczeniu wstępnym nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów, a lekiem z wyboru staje się heparyna drobnocząsteczkowa podawana podskórnie. W przypadku jej nietolerancji należy rozważyć stosowanie heparyny niefrakcjonowanej dożylnie lub podskórnie, albo fondaparynuksu. Ogólne zasady farmakoterapii ŻChZZ u pacjentów onkologicznych zawarto w tab. 1.

Tabela 1. Ogólne zasady farmakoterapii ŻChZZ u pacjentów onkologicznych

• Leczenie zakrzepicy żył głębokich lub/i zatorowości płucnej niewymagających leczenia trombolitycznego u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym z prawidłowymi wartościami podstawowych parametrów życiowych cechujących się niskim ryzykiem krwawienia i z prawidłowymi parametrami nerkowymi (eGFR > 60 ml/min/m2) może odbywać się w warunkach ambulatoryjnych.


• Lekami pierwszego wyboru są heparyny drobnocząsteczkowe; sugeruje się ich stosowanie w schemacie dwóch iniekcji dziennie, gdyż wiąże się to z mniejszym ryzykiem powikłań krwotocznych.


• Dawkę terapeutyczną HDCz należy utrzymać przez przynajmniej miesiąc. Należy rozważyć stosowanie dawki terapeutycznej przez 3 miesiące. Po zakończeniu tego okresu (1-, 3-miesięczna terapia) należy dawkę zredukować do 75–80% dawki terapeutycznej i kontynuować do 6 miesięcy od epizodu zakrzepowo-zatorowego. Następnie należy rozważyć przewlekłą profilaktykę.


• Po okresie 6-miesięcznego leczenia wstępnego można rozważyć stosowanie antagonistów witaminy K, nie zaleca się jednak stosowania nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych (NOAC).


• W przypadku pacjentów onkologicznych stosujących wcześnie NOAC z powodu migotania przedsionków, u których stwierdzono chorobę zakrzepowo-zatorową, wskazana jest konwersja schematu leczenia do HDCz.

W omawianym dokumencie znajdziemy także instrukcje sugerowanego postępowania w sytuacjach szczególnych. Jedną z takich sytuacji jest ŻChZZ u pacjenta z małopłytkowością. W przypadku stężenia trombocytów powyżej 50 tys./µl, przy braku cech aktywnego krwawienia, zaleca się postępowanie standardowe (terapeutyczną dawkę heparyny drobnocząsteczkowej). Jeśli stężenie płytek krwi jest niższe niż 50 tys./µl, przy braku aktywnej skazy, zaleca się przetoczenie koncentratu krwinek płytkowych i standardowe dawki HDCz. Ich kontynuacja jest jednak możliwa tylko jeśli stężenie płytek utrzymuje się powyżej 50 tys./µl. W przypadku stężeń pomiędzy 20 a 50 tys./µl zaleca się stosowanie 50% dawki terapeutycznej, przy stężeniach poniżej 20 tys./µl (pomimo przetoczeń KKP) – odstawienie leków przeciwkrzepliwych. Kontynuacja leczenia, według omawianego dokumentu, sugerowana jest również w przypadku łagodnej skazy, bez tendencji do nasilania się. Z kolei w kontekście leczenia przewlekłego, u pacjentów z PLT 25–50 tys./µl zaleca się 50% dawki HDCz, podczas gdy w przypadku pacjentów z PLT < 25 tys./µl – odstawienie leków. Autorzy dokumentu wielokrotnie podkreślają również możliwość stosowania filtrów wszczepionych do żyły głównej.

Wśród innych wyjątkowych sytuacji klinicznych wymienione zostały również:
• Zakrzepica żył kreskowych, która u pacjentów nowotworowych powinna być leczona tylko jeśli jest objawowa.
• ŻChZZ u pacjentek przyjmującej tamoksifen z powodu raka piersi, co stanowi wskazania do zastąpienia tego leku jednym z inhibitorów aromatazy.
• Wystąpienie ŻChZZ u pacjenta stosującego leki przeciwkrzepliwe. Jeśli są to doustne leki przeciwkrzepliwe, zaleca się zastąpienie ich heparyną drobnocząsteczkową lub niefrakcjonowaną. Jeśli stosowano wcześniej heparynę drobnocząsteczkową, sugeruje się zwiększenie jej dawki o 20–25% i monitorowanie aktywności anty-Xa lub konwersja leczenia do fondaparynuksu.
• Szczególną uwagę należy także zwrócić na pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, u których niemal dwukrotnie wzrasta ryzyko powikłań krwotocznych przy stosowaniu heparyny drobnocząsteczkowej. U tych chorych sugeruje się wstępne leczenie za pomocą heparyny niefrakcjonowanej, stosowanie HDCz pod kontrolą anty-Xa lub w zredukowanej o połowę dawce.

Paradoksalnie, pacjenci z przewlekłą chorobą nerek stanowią jedyną grupę, w przypadku której autorzy omawianego dokumentu wspominają o możliwości stosowania nowych doustnych antykoagulantów, przy założeniu eGFR > 15 ml/min/m2 (dla apiksabanu i rywaroksabanu). Dotychczasowe dane z badań, wyniki analiz post hoc, wskazywały na możliwość uzyskania korzyści w kontekście redukcji ryzyka nawrotu ŻChZZ oraz redukcji ryzyka wystąpienia poważnych krwawień przy porównaniu nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych i antagonistów witaminy K. Różnice te jednak nie były istotne statystycznie dla żadnej z ocenianych cząsteczek. W 2016 roku opublikowano natomiast wyniki badania Select-D porównującego prospektywnie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu i dalteparyny u pacjentów onkologicznych z rozpoznaną ŻChZZ. Średni wiek badanych wynosił 67 lat, u 60% chorych stwierdzano przerzuty choroby zasadniczej, blisko połowa badanych miała przypadkowo rozpoznaną, bezobjawową zatorowość płucną (pozostali objawową zakrzepicę żył głębokich). Do obu grup zakwalifikowano po 203 pacjentów, z czego u 25% rozpoznano wcześniej raka jelita grubego, u około 11% zaś – raka płuca. Po 6 miesiącach obserwacji ryzyko nawrotu ŻChZZ było istotnie niższe u pacjentów stosujących rywaroksaban niż u osób stosujących HDCz (4% vs. 11%), jednocześnie jednak stosowanie rywaroksabanu wiązało się z wyższym ryzykiem powikłań krwotocznych. Poważne krwawienia stwierdzono u 2,9% pacjentów stosujących dalteparynę i 5,4% – rywaroksaban. Wystąpienie krwawienia istotnego klinicznie niesklasyfikowanego jako poważne było niemal 4-krotnie wyższe w grupie rywaroksabanu (12,3 % vs. 2,9%). Warto podkreślić, iż nie odnotowano krwawień do ośrodkowego układu nerwowego, a większość krwawień poważnych dotyczyło przewodu pokarmowego.

Profilaktyka ŻChZZ w onkologii

Mając na uwadze skalę problemu w kontekście pogorszenia rokowania pacjentów onkologicznych, dziwić może fakt bardzo zachowawczego podejścia do profilaktyki ŻChZZ w tej grupie pacjentów. Zaznaczono, że pacjent z czynnym, złośliwym procesem rozrostowym, hospitalizowany z powodu ostrych stanów internistycznych, wymaga profilaktyki przeciwzakrzepowej. Jednocześnie jednak pacjent onkologiczny leczony w trybie ambulatoryjnym lub hospitalizowany w celach diagnostycznych lub w celu podania chemioterapii albo zastosowania radioterapii, nie wymaga rutynowej profilaktyki przeciwkrzepliwej. Wyjątek od tej reguły mogą stanowić chorzy z niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub rakiem trzustki, u których stosowanie profilaktycznych dawek HDCz (lub fondaparynuksu) należy rozważyć. Inne postępowanie dotyczy także pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (u których, w zależności od sytuacji, stosuje się HDCz, VKA lub ASA). Ostatecznie jednak, jak podkreślają autorzy konsensusu, nie ma obecnie danych naukowych, które uzasadniałyby stosowanie leków przeciwkrzepliwych w celu wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów onkologicznych.

Przeciwwskazania do stosowania leków przeciwkrzepliwych

Przede wszystkim należy podkreślić, że żadna choroba nowotworowa sama z siebie nie stanowi bezwzględnego przeciwwskazania do leczenia ŻChZZ. Szczególną ostrożność należy jednak zachować w przypadku pierwotnych i przerzutowych guzów mózgu. Jednocześnie dyskusyjne i niezalecane jest także stosowanie trombolizy w przypadku pacjentów obarczonych złym rokowaniem (przewidywany czas życia mniej niż rok). Chemio-, radio- czy hormonoterapia nie stanowią jednak przeciwwskazania do stosowania omawianej grupy leków – wręcz przeciwnie, mogą przemawiać za koniecznością ich stosowania w ramach profilaktyki. Bezwzględne przeciwwskazania do stosowania leków przeciwkrzepliwych przedstawiono w tab. 2. Wśród przeciwwskazań względnych, poza guzami mózgu, wymieniano także ciężkie uszkodzenie wątroby z ryzykiem skazy osoczowej oraz aktywną chorobę wrzodową żołądka i/lub dwunastnicy.

Tabela 2. Bezwzględne przeciwwskazania do stosowania leków przeciwkrzepliwych

• Istotna z punktu widzenia skaza krwotoczna.


• Aktywne krwawienie.


• Przełom nadciśnieniowy.


• Udar krwotoczny
  (przez okres od 2 tygodni do 3 miesięcy).


• Tętniak rozwarstwiający aorty.


• Infekcyjne zapalenie wsierdzia.


• Trombocytopenia poheparynowa (alternatywym
  rozwiązaniem jest fondaparynuks).

Podsumowanie

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa u pacjentów onkologicznych jest istotnym problemem klinicznym i stanowi drugą co do częstości przyczynę zgonów tych osób. Rokowanie pacjentów z czynną chorobą nowotworową, u których występuje zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna, ulega pogorszeniu niezależnie od tego, czy epizod ŻChZZ jest objawowy, czy też stwierdzony przypadkowo w badaniach wykonanych z innych wskazań. Podstawowym lekiem zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu ŻChZZ w tej grupie pacjentów są heparyny drobnocząsteczkowe, alternatywne rozwiązanie stanowi heparyna niefrakcjonowana lub fondaparynuks. Znaczenie doustnych leków przeciwkrzepliwych jest w tej populacji ograniczone, głównie z uwagi na ryzyko powikłań krwotocznych.