Stuknij na okładkę, aby przejść do spisu treści tego wydania

Endometrioza - diagnostyka i leczenie

Paweł Kamiński

Termin endometriosis wprowadził na początku XX wieku Sampson i obecnie zarówno w literaturze światowej, jak i krajowej jest to ogólnie przyjęta nazwa schorzenia, w którym stwierdzamy obecność struktur błony śluzowej trzonu macicy poza jej jamą. Ektopowo występujące endometrium charakteryzuje się strukturą histologiczną błony śluzowej macicy oraz wykazuje jej czynność. Endometrioza dotyczy kobiet w wieku rozrodczym i w chwili obecnej stanowi jeden z częstszych problemów klinicznych. Około 60% kobiet z rozpoznaną endometriozą cierpi na niepłodność, dodatkowo schorzenie to może wywoływać patologiczne zmiany kobiecego narządu płciowego oraz silne dolegliwości bólowe wymagające interwencji ginekologicznej.

Rzeczywista częstość występowania endometriozy nie jest znana. Na podstawie wielu badań epidemiologicznych szacuje się, że dotyczy ona około 7% kobiet w wieku rozrodczym. W ostatnim okresie odnotowano wzrost częstości występowania endometriozy, co wiążemy z coraz szerszym rozpowszechnieniem laparoskopii.

Za czynniki ryzyka oprócz wieku rozrodczego uważa się: wczesną menarche, cykle miesiączkowe trwające krócej niż 27 dni, miesiączki trwające dłużej niż 7 dni oraz występowanie w rodzinie tego schorzenia. Na podstawie wielu badań stwierdzono również, że na endometriozę bardziej są narażone kobiety żyjące w dobrych warunkach socjoekonomicznych. Interesującą obserwacją jest mniejsze ryzyko wystąpienia choroby u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną.

Endometrioza jest chorobą o nieznanej histogenezie i etiologii. Wielu badaczy uważa zmiany otrzewnowe o niewielkim zaawansowaniu za zjawisko parafizjologiczne. Istnieje kilkanaście teorii objaśniających proces powstawania zmian chorobowych, jednak nadal najbardziej aktualne są opracowane przez Meyera w 1919 r. oraz Sampsona w 1921 r.

Teoria wszczepienna Sampsona zakłada, że ektopowo rozwijające się endometrium jest efektem przemieszczania się fragmentów błony śluzowej w trakcie miesiączki przez jajowody do wolnej jamy otrzewnowej. Po przyczepieniu się do jakiegokolwiek narządu – poprzez rozrost komórek podścieliska i nabłonkowych – tworzą się na jego powierzchni guzki bądź naloty. Dalsze szerzenie się choroby może się dokonywać przez ciągłość lub w wyniku dalszego odrywania się fragmentów endometrium.

Teoria opracowana przez Meyera jest określana mianem metaplastycznej. Mianowicie, obecne w nabłonku wyścielającym otrzewną niezróżnicowane komórki pochodzące z nabłonka pokrywającego pierwotną jamę ciała mogą się różnicować w kierunku endometrium. Taka przemiana miałaby się dokonywać pod wpływem bodźców zapalnych i hormonalnych. Ta koncepcja tłumaczy występowanie endometriozy u kobiet z pierwotnym brakiem miesiączki i brakiem funkcjonalnego endometrium oraz u mężczyzn leczonych estrogenami z powodu raka gruczołu krokowego.

W ostatnich latach stwierdzono, że warunkiem powstania obcego antygenowo endometrium w drodze metaplazji nabłonkowej bądź implantacji jest lokalna tolerancja immunologiczna. Te obserwacje pozwoliły na sformułowanie immunologicznej koncepcji etiopatogenezy endometriozy. Stwierdzane u pacjentek z endometriozą odchylenia w funkcjonowaniu układu immunologicznego dotyczą odporności komórkowej i humoralnej na poziomie ustrojowym i lokalnym. Między innymi stwierdzono u około 80% pacjentek przeciwciała w klasach IgA, IgG i IgM skierowane przeciwko antygenom endometrium i jajnika. Wyrazem defektu w lokalnej odpowiedzi komórkowej u tych chorych jest zwiększenie ogólnej liczby makrofagów i ich aktywności w płynie otrzewnowym i w jajowodach, proporcjonalnie do rozległości zmian endometrialnych. Niektórzy autorzy uważają, że zmiany właściwości makrofagów otrzewnowych, a szczególnie produkowane przez nie mediatory, odpowiedzialne są za rozwój endometriozy.

Wydaje się, że niezwykle istotne jest obniżenie aktywności naturalnych komórek cytotoksycznych w surowicy krwi pacjentek z endometriozą, bowiem komórki te biorą udział w nadzorze immunologicznym oraz pełnią funkcje regulacyjne w odpowiedzi immunologicznej ustroju. Teoria immunologiczna rzuca nowe światło na opracowane i omówione wcześniej teorie. Tłumaczy, dlaczego nie u wszystkich kobiet dochodzi do rozwoju endometriozy, mimo że prawie u wszystkich stwierdzamy w czasie miesiączki fragmenty endometrium w płynie otrzewnowym.

Objawy kliniczne endometriozy są dość typowe, jednak należy pamiętać, że nawet zaawansowana endometrioza może przebiegać bezobjawowo. Najczęstsze objawy to: bolesne miesiączki i stosunki, bóle podbrzusza, niepłodność oraz rzadko – cykliczna hematuria bądź dyzuria. Badaniem ginekologicznym najczęściej stwierdzamy pogrubienie więzadeł krzyżowo-macicznych, ufiksowane tyłozgięcie macicy oraz guz przydatków.

Wśród badań diagnostycznych mają znaczenie: USG, laparoskopia, cystoskopia, rektoskopia, badanie histopatologiczne oraz badania immunologiczne. Oczywiście, największe znaczenie ma laparoskopia, która jest podstawową metodą diagnostyczną, jednak istnieją postacie endometriozy pozbawione barwnika, które mogą umknąć uwadze chirurga, mimo stosowanego powiększenia w trakcie zabiegu endoskopowego.

W diagnostyce endometriozy może mieć znaczenie oznaczanie przeciwciał endometrialnych, bowiem metodą hemaglutynacji stwierdzamy je u 80% pacjetek. Pomocnicze znaczenie może też mieć oznaczanie antygenu CA-125, jednak nie jest to badanie swoiste do skryningu, ponieważ podwyższone stężenia tego antygenu stwierdzamy w innych sytuacjach, na przykład w stanach zapalnych.

Endometrioza otrzewnowa może występować w różnych formach: białych nalotów na otrzewnej, ubytków otrzewnej, czerwonych, brązowych, czarno-niebieskich i czarnych ognisk, bezbarwnych jasnych pęcherzyków i ogniskowo rozszerzonych naczyń krwionośnych i wybroczyn.

Endometrioza jajnikowa występuje w postaci zmian powierzchownych i torbieli endometrialnych. Ogniska endometriozy w postaci torbieli smolistych (czekoladowych) występują najczęściej (według Semma) na więzadłach krzyżowo-macicznych i jajnikach (około 60%), w zatoce Douglasa (25%), zagłębieniu pęcherzowo-macicznym i kolejno na więzadłach obłych (11%) i jelitach (7%).

W celu oceny lokalizacji i ciężkości choroby zaproponowano wiele podziałów i klasyfikacji. Najczęściej do celów dydaktycznych stosowany jest podział Semma. Wyróżnia on endometriozę narządów płciowych wewnętrzną i zewnętrzną oraz endometriozę pozagenitalną.

Wśród wielu podziałów endometriozy według rozległości i stopnia ciężkości zmian chorobowych najczęściej używa się podziału opracowanego przez Amerykańskie Towarzystwo Płodności (AFS), dzielące endometriozę na cztery stopnie: zmiany minimalne, łagodne, umiarkowane i ciężkie. Zakwalifikowanie do poszczególnego stopnia zaawansowania choroby dokonuje się na podstawie skali punktowej. Obecnie obowiązuje podział udoskonalony przez to Towarzystwo w 1985 roku. W celu udoskonalenia tej klasyfikacji Brosens i wsp. zaproponowali jednoczesne stosowanie tzw. skali ciężkości objawów subiektywnych.

Najczęstszym powikłaniem endometriozy jest niepłodność, która współistnieje z tym schorzeniem w 40–60% przypadków. Stąd endometrioza stanowi problem społeczny. Związek endometriozy z niepłodnością jest w tej chwili niekwestionowany, jednak pełne wytłumaczenie przyczyn niepłodności w tej patogii jest nadal trudne. W zaawansowanych postaciach endometriozy przyczyna niepłodności jest związana ze zmianami anatomicznymi wywołanymi zrostami okołojajowodowymi, niedrożnością jajowodów i torbielami endometrialnymi jajników. Taka sytuacja istnieje u 10% kobiet z endometriozą. Biorąc pod uwagę powyższe stwierdzenie oraz doniesienia z ostatniego okresu, przyjmuje się, że nawet minimalne implanty endometrium na powierzchni otrzewnej mogą być przyczyną niepłodności. Przypuszcza się, że niepłodność w tych sytuacjach może być związana z brakiem owulacji i nieprawidłowym dojrzewaniem pęcherzyków, niewydolnością ciałka żółtego, zespołem LUF, hyperprolaktynemią, zwiększoną syntezą prostaglandyn i czynnikiem immunologicznym.

Celem leczenia w endometriozie jest likwidacja jej ognisk, ustąpienie zespołu bólowego i przywrócenie płodności. W chwili obecnej wydaje się, że najlepsze wyniki leczenia endometriozy osiągamy stosując leczenie skojarzone, w skład którego wchodzą: laparoskopia operacyjna i uzupełniające leczenie hormonalne analogami gonadoliberyny i Danazolem. Zmiany peritonealne leczymy laparoskopowo poprzez koagulację bądź waporyzację laserową implantów, oczywiście po uprzednim pobraniu materiału do weryfikacji histopatologicznej. Endometriozę jajnikową leczymy również z zastosowiem laparoskopii operacyjnej, w zależności od wielkości zmiany w jednym bądź dwóch etapach. Bywa i tak, że laparoskopię wykonujemy w trakcie leczenia hormonalnego w celu obserwacji reakcji ognisk endometriozy na podawane leki.

Należy podkreślić znaczny postęp w technice operacyjnej po wprowadzeniu lasera do operacji laparoskopowych. Zastosowanie lasera pozwala na dokładne usunięcie ognisk endometriozy z minimalnym ryzykiem uszkodzenia zdrowych tkanek i niewielkim krwawieniem w trakcie zabiegu. Po zabiegach endoskopowych zawsze wdrażamy postępowanie przeciwzrostowe. Duże znaczenie, szczególnie w bardzo zaawansowanych postaciach endometriozy, mają nadal tradycyjne techniki chirurgiczne.

Dmowski zaproponował schemat postępowania u kobiet z problemem niepłodności w endometriozie zależnie od stopnia zaawansowania choroby według klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa Płodności. Mianowicie po laparoskopowym stwierdzeniu u pacjentki stopnia lekkiego, umiarkowanego bądź ciężkiego, ale bez zrostów, wdrażamy 3–6 miesięczne leczenie hormonalne, a następnie, w przypadku braku ciąży po 6–12 miesiącach wykonujemy kolejną laparoskopię.

U pacjentek zakwalifikowanych do III stopnia ze zrostami oraz IV stopnia endometriozy według AFS wdrażamy leczenie hormonalne, po którym planujemy zabieg konserwatywnej chirurgii. Leczenie hormonalne znajduje zastosowanie w łagodnym i umiarkowanym stopniu zaawansowania endometriozy. Takie postępowanie jest oparte na klinicznych obserwacjach, że w czasie ciąży lub w okresie menopauzy u kobiet z endometriozą dochodzi do złagodzenia dolegliwości związanych z chorobą lub do ich całkowitego ustąpienia. Zaobserwowano również, że implanty endometrioidalne charakteryzują się różną ilością receptorów estrogenowych i progesteronowych, co może decydować o odmiennej reakcji na leczenie hormonalne. Zarówno stan pseudociąży, jak i pseudomenopauzy uzyskanych farmakologicznie powodują supresję czynności dokrewnej jajnika, wtórny brak miesiączki, zahamowanie cyklicznego złuszczania ektopowego endometrium do jamy otrzewnej oraz zahamowanie owulacji. W miejscu zanikłych i zwłókniałych ognisk endometriozy dochodzi do powstawania blizn i czasami zrostów.

Skuteczność leczenia hormonalnego zależy od czasu leczenia i stopnia zablokowania funkcji jajników, a bezpośrednio związana jest z dawką leku, częstością jego przyjmowania i czasem trwania kuracji. Przy zbyt krótkim leczeniu hormonalnym bądź w przypadku stosowania zbyt niskich dawek leków ogniska endometriozy mogą przetrwać, co może być przyczyną występowania nawrotów choroby po zaprzestaniu leczenia. W celu wywołania pseudociąży stosowane są gestageny oraz gestageny z niewielką dawką estrogenów. Wywierają one działanie antygonadotropowe oraz wywołują przemianę doczesnową endometrium wraz z ogniskami endometriozy, polegającą na zaniku elementów gruczołowych. Stosuje się w tym celu przez okres 6–9 miesięcy doustne środki antykoncepcyjne z przewagą komponenty gestagennej we wzrastających dawkach.

Gestageny podawane w tym celu to głównie preparaty z grupy pochodnych 19-nortestosteronu oraz 17-hydroksyprogesteronu. Płodność uzyskuje się u około 50% leczonych kobiet, jednak obecnie uważa się, że pacjentki z endometriozą pragnące mieć potomstwo nie powinny przyjmować tych leków, ze względu na możliwość długotrwałego zablokowania osi podwzgórze–przysadka–gonady i trudności w uzyskaniu owulacji.

Obecnie leczenie hormonalne endometriozy ma na celu wywołanie stanu pseudomenopauzy. Można ten stan osiągnąć, podając analogi GnRH lub heterocykliczny steryd – Danazol, pochodną 17-alfa-etynylotestosteronu. Lek ten indukuje stan hypogonadyzmu pochodzenia ośrodkowego i obwodowego poprzez łączenie się z trzema grupami białek enzymatycznych: enzymami biorącymi udział w syntezie sterydów, wewnątrzkomórkowymi receptorami dla hormonów sterydowych oraz białkami transportowymi sterydów.

W wyniku zahamowania czynności jajników dochodzi do zaniku endometrium. Dodatkowo, Danazol wykazuje cechy agonisty receptora androgenowego, bezpośrednio hamując w ten sposób wzrost endometrium i tkanki endometrioidalnej. Działanie immunosupresyjne tego leku powoduje po zakończonej kuracji obniżenie poziomu autoprzeciwciał stwierdzanych w endometriozie. W celu wywołania pseudomenopauzy w leczeniu endometriozy stosowana jest dawka 800 mg/24 h przez okres 4–6 miesięcy. Z chwilą wystąpienia wtórnego braku miesiączki dawka leku może zostać zmniejszona. W zmianach minimalnych i łagodnych endometriozy wystarczy kuracja 4-miesięczna, w zmianach bardziej zaawansowanych – 6-, a nawet 8-miesięczna, lecz wówczas leczenie Danazolem jest uzupełnieniem leczenia chirurgicznego, przeprowadzanego zazwyczaj metodą laparoskopową.

Niepożądane działania Danazolu są liczne i wiążą się z jego działaniem androgennym, antyestrogennym oraz z wpływem na metabolizm ustrojowy. Szczególnie niekorzystny wpływ Danazolu odnotowujemy na gospodarkę lipidową, mianowicie zwiększa on frakcję LDL w surowicy krwi, zmniejszając równocześnie stężenie frakcji HDL. Ponieważ ten steryd androgenny jest metabolizowany w wątrobie, może spowodować uszkodzenie komórki wątrobowej. Terapia Danazolem jest źle tolerowana przez kobiety, głównie z powodu jego działania anabolicznego i androgennego, jednak ze względu na działanie immunosupresyjne jest to lek szczególnie korzystny do stosowania u pacjentek z niepłodnością.

Nowocześniejszą metodą hormonalnego leczenia endometriozy jest podawanie analogów gonadoliberyny. W sytuacji fizjologicznej wydzielanie gonadotropin jest regulowane przez gonadoliberynę uwalnianą przez podwzgórze do układu krążenia wrotnego przysadki. W przypadku stymulowania receptorów GnRH w przysadce w sposób ciągły dochodzi do zablokowania osi podwzgórzowo-przysadkowo--jajnikowej i zahamowania produkcji estrogenów przez jajniki. Gonadoliberyna, neurohormon, została wyizolowana w 1971 r. przez zespół Schally’ego i Guillemina. W lecznictwie oprócz syntetycznych preparatów odpowiadających naturalnemu dekapeptydowi stosuje się również analogi gonadoliberyny o wzmożonej aktywności lub właściwościach hamujących wydzielanie gonadotropin. Superaktywne analogi tworzone są z reguły przez modyfikację w pozycji 6 i 10. Analogi o działaniu hamującym mają zwykle modyfikację w pozycji 2 i 6. Występujące w tych pozycjach aminokwasy zastępuje się innymi bądź nie występującymi w organizmach żywych amionokwasami. Tak zmodyfikowane cząsteczki GnRH prowadzą do przedłużonego okresu półtrwania, dzięki większej oporności niż natywny GnRH na enzymatyczny rozkład oraz większego powinowactwa do receptora.

W chwili obecnej mamy do dyspozycji preparaty analogów GnRH zarówno do podawania codziennego, donosowego, jak i preparaty o przedłużonym działaniu podawane raz na cztery tygodnie podskórnie bądź domięśniowo. Leki te wywołują tzw. farmakologiczną kastrację, doprowadzając stężenia 17-beta-estradiolu w surowicy krwi do wartości poniżej 20 pg/ml, spotykanej w okresie okołomenapauzalnym. Ten stan hypoestrogenizmu jest przejściowy i związane są z nim prawie wszystkie działania niepożądane tych leków. Są to najczęściej: uderzenia gorąca, nocne pocenie, obniżone libido, suchość pochwy, bóle głowy, rozdrażnienie emocjonalne i zaburzenia snu.

Niewątpliwie najbardziej dyskutowanym objawem niepożądanym jest odwracalny ubytek gęstości kostnej i masy kostnej. Pozostałości niedoboru składników mineralnych w kościach utrzymują się do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia analogami. Z powodu tego niekorzystnego objawu ubocznego terapii za pomocą analogów gonadoliberyny US Food and Drug Administration nie zaleca ponownego leczenia tymi lekami. W celu zmniejszenia objawów niepożądanych związanych z hypoestrogenizmem oraz szczególnie zmniejszenia ubytku masy kostnej wdrożono tzw. add back terapię, która polega na równoczesnym podawaniu niewielkich dawek progestagenów bądź estrogenów.

Najpopularniejsze artykuły