SZ nr 55–58/2001z 19 lipca 2001 r.
Stuknij na okładkę, aby przejść do spisu treści tego wydania
Współczesne poglądy dotyczące leczenia zatoru tętnicy płucnej (cz. 2.)
Witold Zbyszek Tomkowski
Leki trombolityczne zostały zastosowane w terapii zatoru tętnicy płucnej już ponad 30 lat temu. Jednak do dziś istnieją wątpliwości związane z precyzyjnym określeniem wskazań do tego typu terapii. Powszechnie akceptowany jest pogląd, że leki trombolityczne powinny być zastosowane u chorych, u których ztp przebiega ze wstrząsem lub znacznego stopnia hipotensją (stan przedwstrząsowy).
Zobacz też: Współczesne poglądy dotyczące leczenia zatoru tętnicy płucnej (cz. 1.)
Leczenie trombolityczne zatoru tętnicy płucnej
W przypadkach z NZKO podanie leku fibrynolitycznego może być trudne. Jeśli jednak chory z NZKO znajduje się w sali intensywnej opieki, a potencjalną przyczyną zatrzymania krążenia jest ztp, to zastosowanie leczenia trombolitycznego, w trakcie resuscytacji, jest możliwe.
Najwięcej kontrowersji dotyczących wyboru terapii budzi ztp stabilny hemodynamicznie, przebiegający z przeciążeniem prawej komory. Termin: „zator tętnicy płucnej stabilny hemodynamicznie” jest niefortunny. Dotyczy on prawidłowego, stabilnego ciśnienia systemowego. Określenie to pomija ocenę funkcji prawej komory i krążenia płucnego: całkowitego oporu płucnego (TPR), ciśnienia w tętnicy płucnej, geometrii prawej komory, ruchu jej wolnej ściany oraz podokresów skurczu. W przebiegu masywnego ztp może dochodzić do znacznej destabilizacji wymienionych parametrów.
W rozważaniach dotyczących „stabilności zatoru tętnicy płucnej” pomija się również ocenę dynamiki parametrów gazometrycznych krwi tętniczej. Oczywisty wydaje się fakt, że zarówno rokowanie, jak i przebieg masywnego ztp będą inne u chorego z prawidłowym ciśnieniem systemowym i z prawidłowymi wartościami gazometrycznymi, a inne u pacjenta z niewydolnością oddychania.
Brak jednak precyzyjnej stratyfikacji w grupie chorych ze stabilnym ciśnieniem systemowym w przebiegu ztp i przeciążeniem „prawego serca” na tych, u których leczenie fibrynolityczne jest wskazane oraz na tych, których należy leczyć heparyną.
Cannon i Goldhaber rozszerzyli wskazania do leczenia fibrynolitycznego stabilnego hemodynamicznie ztp, na pacjentów, u których obserwuje się echokardiograficzną dysfunkcję prawej komory (Cannon i Goldhaber, 1996). Liczebność tej grupy chorych w całej populacji pacjentów z zatorowością płucną jest dość znaczna i wynosi około 50%. Poglądu tych autorów nie podziela jednak dość duża grupa badaczy.
Wszystkie leki fibrynolityczne, niezależnie od tego, czy są bezpośrednimi czy pośrednimi aktywatorami plazminogenu, działają podobnie, powodując przejście nieaktywnego plazminogenu w aktywną plazminę, która to substancja powoduje lizę materiału skrzeplinowego. Zmniejszenie objętości skrzepliny powoduje spadek całkowitego oporu płucnego, czego konsekwencją jest wzrost rzutu minutowego, wzrost ciśnienia systemowego, poprawa utlenowania krwi tętniczej oraz zmniejszenie hipoksji tkankowej. Wszystkie te korzyści, wynikające z zastosowania leków fibrynolitycznych, osiągane są w ciągu kilku godzin. Lizę skrzeplin powodujących ztp obserwuje się również u pacjentów, u których stosowano leczenie przeciwzakrzepowe lub nie stosowano żadnej terapii. Jednak czas potrzebny na osiągnięcie częściowej lub całkowitej rezolucji zatoru wynosi wówczas około kilku tygodni (Blackmon i wsp., 1970).
Leki trombolityczne stosowane w leczeniu ztp to: streptokinaza (SK), urokinaza (U) i tkankowy aktywator plazminogenu (rt-PA).
Już pod koniec lat siedemdziesiątych bieżącego stulecia dwa pierwsze z wymienionych preparatów zostały dopuszczone przez Food and Drug Administration (FDA), działającą na terenie USA, do leczenia masywnego ztp. Tkankowy aktywator plazminogenu został zaakceptowany przez FDA do leczenia zatoru płucnego dopiero w 1990 roku.
W kilku randomizowanych badaniach klinicznych porównano wyniki leczenia chorych z masywnym ztp, wykorzystując w terapii leki fibrynolityczne lub heparynę.
Pierwsze duże badanie tego typu nosiło nazwę Urokinase Pulmonary Embolism Trial (UPET). W ramach UPET (Blackmon i wsp., 1970, The Urokinase Pulmonary Embolism Trial, 1973) randomizowano 160 pacjentów z angiograficznie potwierdzonym ztp do dwóch grup. Pierwsza była leczona przez 12 godzin urokinazą, a następnie heparyną, druga – otrzymywała wyłącznie heparynę. Do badania kwalifikowano chorych z wywiadem chorobowym nie dłuższym niż 5 dni. Poza angiografią u wszystkich chorych wykonywano scyntygrafię perfuzyjną oraz cewnikowanie „prawego serca”. Grupa leczona fibrynolitycznie osiągnęła znaczniejszą redukcję: naczyniowego oporu płucnego i ciśnienia w tętnicy płucnej oraz znaczniejszy wzrost ciśnienia parcjalnego tlenu i wysycenia tlenem hemoglobiny we krwi tętniczej. Badania angiograficzne i scyntygraficzne wykazały większą poprawę perfuzji naczyń płucnych po zastosowaniu urokinazy (Blackmon i wsp., 1970, The Urokinase Pulmonary Embolism Trial, 1973).
Kolejne badanie stanowiące milowy krok w podejściu terapeutycznym do leczenia ztp stanowiło badanie: Urokinase Streptokinase Pulmonary Embolism Trial – USPET, którego wyniki opublikowano w 1974 roku. W badaniu tym zrandomizowano 167 pacjentów w trzech grupach terapii: pierwsza otrzymywała 12-godzinne leczenie urokinazą, druga – leczona była 24-godzinnym wlewem urokinazy, pacjenci z trzeciej grupy otrzymywali przez 24 godziny streptokinazę. Wyniki były podobne jak w badaniu UPET. Porównanie wyników leczenia fibrynolitycznego do wyników terapii heparyną wypadło na korzyść trombolityków we wszystkich wymienionych wyżej, ocenianych parametrach. W badaniu tym jako grupę porównawczą, leczoną heparyną, wykorzystano wyniki uzyskane u chorych z badania UPET.
Jednak w żadnym z badań (UPET i USPET) nie wykazano statystycznych różnic dotyczących śmiertelności odległej w grupie leczonej fibrynolitycznie w porównaniu do grupy leczonej heparyną.
Tibbutt i wsp. porównali leczenie streptokinazą zastosowaną w ciągu 72 godzin do leczenia heparyną w grupie chorych z masywnym klinicznie zatorem tętnicy płucnej. ZTP potwierdzano w każdym przypadku badaniem angiograficznym, które wykonywano również po 72 godzinach. W badaniu wzięło udział 30 chorych (po 15 w każdej grupie). Wykazano znacznie szybszą lizę skrzeplin po zastosowaniu streptokinazy. Aż 7 chorych wyłączono z badania dlatego, że nie ukończyli 72-godzinnej terapii (4 z grupy S i 3 leczonych heparyną). U 6 z tych 7 chorych stwierdzano indeks Millera większy niż 24 punkty. U 5 chorych z tej siedmioosobowej podgrupy wykonano, zakończoną sukcesem, embolektomię płucną (Tibbutt i wsp., 1974).
Podgrupę 40 pacjentów z badania UPET i USPET zakwalifikowano do badań polegających na oznaczeniu objętości krwi w kapilarach płucnych (pulmonary capilary blood volume – PCBV) w 2 tygodnie i po roku od zastosowanej terapii fibrynolitycznej (19 chorych) lub terapii heparyną (21 chorych). Średni PCBV w grupie chorych leczonych fibrynolitycznie wyniósł 44 ml/m2 powierzchni ciała (norma 47 ml/m2 ± 5 ml/m2), a w grupie leczonej heparyną 30 ml/m2. Różnice były znamienne statystycznie. Po roku od momentu leczenia PCBV w grupie leczonej heparyną nie zmienił się istotnie, natomiast w leczonej fibrynolitycznie wyniósł 49 ml/m2. Po 2 tygodniach od początku terapii pojemność dyfuzyjna płuc (DLCO) wynosiła 69% normy w grupie leczonej heparyną i 85% normy w grupie leczonej fibrynolitycznie. Po roku od chwili rozpoczęcia leczenia DLCO w grupie leczenia przeciwzakrzepowego wyniosło 72% normy, a w grupie, gdzie stosowano leczenie trombolityczne, 93% wartości należnej. Uzyskane wyniki różniły się znamiennie statystycznie. Przedstawione dane wskazują, że zastosowane leczenie fibrynolityczne pozwala na bardziej kompletną lizą skrzeplin, niż ma to miejsce po zastosowaniu leczenia przeciwzakrzepowego (Sharma i wsp., 1980).
Pierwsze badanie z zastosowaniem rt-PA w leczeniu ztp pochodzi z 1985 r. (Bounameaux i wsp.).
Następne badania dotyczące zastosowania rt-PA w leczeniu ostrego masywnego ztp nie były randomizowane. Ich wyniki stały się jednak podstawą do zaakceptowania rt-PA do leczenia masywnego zpt (Vaughan i wsp., 1987, Come i wsp., 1987, Goldhaber i wsp., 1987).
Do dziś aktualne, akceptowane przez FDA, dawki leków fibrynolitycznych, stosowane w leczeniu zatoru tętnicy płucnej, przedstawiają się następująco:
- urokinaza: 4400 jednostek międzynarodowych (j.m.) /kg masy ciała podane w ciągu 10 minut, a następnie 4400 j.m. /kg/godzinę w ciągu 12 do 24 godzin,
- streptokinaza: 250 000 j.m. podane w ciągu 30 minut, a następnie 100 000 j.m. /godzinę w ciągu 24 godzin,
- rt-PA: 100 mg podane w ciągu 2 godzin.
Wskazaniem do zastosowania leczenia fibrynolitycznego jest wg FDA masywny klinicznie ztp przebiegający ze wstrząsem lub znacznym spadkiem systemowego ciśnienia.
Najistotniejsze przeciwwskazania do terapii trombolitycznej
Są to przeciwwskazania – bezwzględne:
- przebyty krwotoczny udar mózgu,
- nowotwory wewnątrzczaszkowe lub rdzenia kręgowego,
- uraz lub zabieg chirurgiczny wykonywany w obrębie czaszki lub rdzenia kręgowego w ciągu 14 dni od chwili planowanego leczenia fibrynolitycznego,
- czynne krwawienie wewnętrzne,
- tętniak śródczaszkowy,
- tętniak rozwarstwiający;
oraz względne:
- zabieg chirurgiczny, biopsja narządowa lub resuscytacja, które miały miejsce od 7. do 10. dnia przed planowanym leczeniem trombolitycznym,
- ciąża lub poród,
- defekty krzepnięcia (niedobory czynników krzepnięcia lub trombocytopenia),
- nie kontrolowane nadciśnienie tętnicze,
- przebyty skrzeplinowy udar mózgu.
Wykonano 4 kontrolowane, dobrane losowo badania porównujące wyniki leczenia masywnego ztp heparyną lub rt-PA (PIOPED 1990, Levine i wsp., 1990, Dalla-Volta i wsp., 1992, Goldhaber i wsp., 1993).
W badaniu Prospective Investigations of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED) nie stwierdzono różnic w obrazie pneumoangiografii u chorych leczonych heparyną lub rt-PA po 2 godzinach od rozpoczęcia terapii. Różnic tych nie wykazano również w przeprowadzonym po 24 godzinach i 7 dniach od początku leczenia, badaniu scyntygraficznym (PIOPED, 1990).
Levine i wsp. wykazali, że oceniana scyntygraficznie wczesna poprawa jest większa w grupie leczonej fibrynolitycznie niż przeciwzakrzepowo (37% vs 19%). W badaniu scyntygraficznym, wykonanym po siedmiu dniach od początku terapii, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w perfuzji naczyń płucnych w obu grupach (Levine i wsp., 1990).
W badaniu Plasminogem Activator Italian Multicenter Study 2 (PAIMS 2), wykorzystując badanie angiograficzne, porównywano efekty leczenia przeciwzakrzepowego heparyną z terapią trombolityczną rt-PA. Wykazano nieznaczną, wczesną poprawę angiograficzną w grupie leczonej heparyną. Wczesny efekt lityczny w grupie leczonej rt-PA był bardziej wyraźny. Poprawa krążenia płucnego, mierzona spadkiem indeksu Millera, była większa w grupie terapii trombolitycznej (po 2 godzinach: 12,4% w grupie rt-PA vs 0,4% w grupie heparyny). Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej oceniane 2 godziny od początku terapii obniżyło się bardziej w grupie leczonej rt-PA (z 30,2 mm Hg do 21,4 mm Hg) niż w grupie leczonej heparyną, gdzie z wyjściowego 22,3 mm Hg wzrosło do 24,8 mm Hg (Dalla-Volts i wsp., 1992).
Ostatnie randomizowane badanie porównujące leczenie fibrynolityczne z leczeniem przeciwzakrzepowym heparyną, u chorych na ZTP – stabilnych hemodynamicznie, opublikował Goldhaber i wsp., 1993.
W badaniu tym do schematu terapeutycznego – 100 mg rt-PA podane w ciągu 2 godzin, a następnie heparyna we wlewie ciągłym – zakwalifikowano 46 chorych. W grupie leczonej wyłącznie heparyną znajdowało się 55 pacjentów. Do oceny funkcji prawej komory wykorzystano badanie echokardiograficzne, które wykonano przed leczeniem, a następnie po 3 i 24 godzinach od początku terapii. Badanie scyntygraficzne poprzedzało randomizację i powtarzano je po 24 godzinach.
U 39% chorych leczonych rt-PA, po 24 godzinach od chwili rozpoczęcia terapii, zaobserwowano poprawę echokardiograficzną (oceniano ruch wolnej ściany prawej komory). Poprawa ta w grupie leczonej heparyną wyniosła 17%.
Na podstawie badania echokardiograficznego u 2% chorych leczonych rt-PA zaobserwowano pogorszenie. U pacjentów leczonych heparyną pogorszenie stwierdzono u 17%.
Analizowano również drugi parametr echokardiograficzny: końcowo-rozkurczową powierzchnię prawej komory. Powierzchnia ta zmniejszyła się znamiennie statystycznie bardziej w grupie leczonej rt-PA.
Wczesna poprawa perfuzji płucnej, oceniana scyntygraficznie, dotyczyła prawie wyłącznie grupy leczonej fibrynolitycznie (14,6% poprawy vs 1,5% w grupie leczonej heparyną). W ciągu 14 dni od początku terapii nie obserwowano epizodów nawrotu zpt u pacjentów leczonych fibrynolitycznie. Natomiast w grupie leczonej wyłącznie heparyną stwierdzono 2 śmiertelne epizody nawracającego zpt oraz 3 przypadki nawrotu, w których los chorych nie był tak tragiczny.
W większości prezentowanych wyżej prac (PIOPED, 1990, Levine i wsp., 1990, Dalla-Volta i wsp., 1992, Goldhaber i wsp., 1993) wykazano szybszą i znaczniejszą poprawę krążenia płucnego po zastosowanej terapii fibrynolitycznej. Jednak analiza odległych wyników leczenia, przeprowadzona po 7 albo po 30 dniach od chwili jego rozpoczęcia, nie wykazywała znaczących różnic u chorych leczonych heparyną lub trombolitycznie.
Wyniki omówionych wyżej badań są podobne do przedstawionych na początku rozdziału rezultatów badań UPET i USPET. W badaniach tych także stwierdzono znacznie szybszą lizę skrzeplin po zastosowaniu leczenia fibrynolitycznego. Różnice dotyczące efektu „odblokowania” krążenia płucnego zacierały się w wykonywanych kolejno badaniach scyntygraficznych (po 7, 14 dniach, 3 oraz 6 miesiącach i po roku od rozpoczęcia terapii fibrynolitycznej lub leczenia heparyną).
Najnowsze informacje dotyczące porównania efektów klinicznych heparyny i leków fibrynolitycznych pochodzą z pracy Konstantinidesa i wsp. Badanie polegało na analizowaniu i rejestrowaniu wyników leczenia u kolejnych pacjentów z zpt docierających do 204 ośrodków terapeutycznych. Do rejestru włączono 719 pacjentów. Rozpoznanie masywnego zpt stawiano w oparciu o uznane kryteria kliniczne, echokardiograficzne, scyntygraficzne oraz cewnikowanie „prawego serca”. U 63% chorych rozpoznanie zpt postawiono w ciągu 2 dni od chwili pojawienia się pierwszych objawów klinicznych. U żadnego pacjenta nie stwierdzono wstrząsu. Hipotensję zdefiniowaną jako „systemowe ciśnienie tętnicze mniejsze od 90 mm Hg lub spadek RR o 40 lub więcej mm Hg w ciągu 15 minut” – stwierdzono u 40% chorych, u których zastosowano trombolizę i u 44% pacjentów, którzy otrzymywali heparynę. Leczenie fibrynolityczne, różnymi lekami z tej grupy (rt-PA, streptokinazą i urokinazą) zastosowano u 169 chorych (23,5%). Najwięcej chorych leczonych trombolitycznie – 104 (62%) – otrzymało rt-PA, 36 (21%) urokinazę, a 29 (17%) streptokinazę. Pozostałych 550 pacjentów leczono na początku heparyną. W badaniu tym wykazano, że ogólna 30-dniowa śmiertelność była znacząco wyższa w grupie leczonej na początku heparyną (11,1% vs 4,7% w grupie leczenia fibrynolitycznego). Podobnie śmiertelność była wyższa u chorych ze spadkiem ciśnienia systemowego, którzy otrzymywali początkowo leczenie przeciwzakrzepowe (14,9% vs 4,4% w grupie leczonej trombolitycznie). Natomiast u chorych bez hipotonii różnice dotyczące 30-dniowej śmiertelności były mniej wyraźne (8,1% w grupie leczenia heparyną vs 5% w grupie terapii fibrynolitycznej).
Czynnikami klinicznymi, które determinowały podwyższoną śmiertelność, były: zasłabnięcie, systemowa hipotensja, dodatni wywiad w kierunku zastoinowej niewydolności krążenia i/lub przewlekłej choroby płuc. Leczenie fibrynolityczne niezależnie poprawiało rokowanie. Również częstość nawrotów zpt była statystycznie znamiennie mniejsza w grupie leczonej trombolitycznie w porównaniu do grupy leczonej heparyną (7,7% vs 18,7%). Jednak te pozytywne efekty zastosowanej terapii fibrynolitycznej związane były ze statystycznie większą częstością dużych powikłań krwotocznych w grupie leczonej trombolitycznie w porównaniu do grupy leczonej heparyną (21,9% vs 7,8%). Duże powikłania krwotoczne zdefiniowane były jako: udar krwotoczny potwierdzony w CT lub autopsyjnie, spadek stężenia hemoglobiny o 2 g/dL, krwawienie wymagające przetoczenia 2 jednostek krwi, krwawienie zewnątrzotrzewnowe lub każde inne wymagające interwencji chirurgicznej, lub każde powikłanie krwotoczne powodujące konieczność przerwania leczenia fibrynolitycznego lub przeciwzakrzepowego heparyną. Krwawienia do OUN wystąpiły u 2 pacjentów z każdej grupy. Po 1 chorym zmarło w obu grupach z powodu powikłań krwotocznych (Konstantinidesa i wsp., 1997).
Omawiane badanie zawiera szereg bardzo istotnych informacji dotyczących odległych wyników związanych z leczeniem fibrynolitycznym.
Po raz pierwszy, na tak dużym materiale, wykazano odległe korzyści wynikające z zastosowanej terapii trombolitycznej. Tak pozytywnej oceny nie można wysnuć z poprzednich badań, choć faworyzowały one leki fibrynolityczne w osiąganiu poprawy hemodynamicznej w pierwszych godzinach od początku leczenia. Co ważniejsze, przedstawione wyżej korzystne odległe rezultaty dotyczyły grupy pacjentów stabilnych hemodynamicznie, a więc takich, u których nadal nie ma jasności co do wyboru najwłaściwszej terapii. Trzeba też pokreślić, że badanie to nie było randomizowane.
Istotę wyboru: „zastosować lek fibrynolityczny czy heparynę u chorego z masywnym ztp i prawidłowym ciśnieniem systemowym?” gmatwa wyrażany przez niektórych autorów pogląd, że heparyna posiada pewne pośrednie działanie lityczne. Fareed i wsp. wykazali bowiem, że po podaniu dożylnym lub podskórnym heparyny lub jej frakcji zdrowym ochotnikom, przez okres 10 dni (dzienna dawka 7500 j.m.), wzrasta kilkunastokrotnie stężenie tPA w surowicy krwi. Indukcja fibrynolizy po podaniu heparyny, postulowana przez niektórych badaczy, może wyjaśnić brak różnic w późnych efektach po zastosowaniu leczenia fibrynolitycznego lub leczenia przeciwzakrzepowego heparyną (Fareed i wsp., 1985).
Porównanie wskazań i wyników leczenia masywnego zatoru tętnicy płucnej heparynami (standardową lub drobnocząsteczkowymi) lub lekami trombolitycznymi przedstawiono w tabeli.
Następnym krokiem w rozwoju terapii trombolitycznej było zastosowanie rt-PA w postaci bolusu. W badaniach tego typu porównywano skuteczność rt-PA podawanego w postaci krótkotrwałego wlewu (10–15-minutowego) z terapią klasyczną, a więc podaniem 100 mg rt-PA w ciągu 2 godzin. Wykonano wiele prac wg przedstawionego schematu. Kilka z nich wartych jest przytoczenia.
W wieloośrodkowym badaniu Goldhabera i wsp. porównano efekty kliniczne zastosowanego w postaci bolusu rt-PA w dawce 0,6 mg/kg podanego w ciągu 15 minut (maksymalna dawka 50 mg) z terapią 100 mg rt-PA zastosowanymi w ciągu 2 godzin. Do chwili obiektywnego potwierdzenia masywnego ztp, każdy chory otrzymywał heparynę. Wlew heparyny zatrzymywano przed podaniem rt-PA, a następnie kontynuowano z początkową dawką 1280 j.m./h po 2 godzinach od początku leczenia trombolitycznego. Do badania włączono pacjentów stabilnych hemodynamicznie. Badanie było randomizowane w stosunku 2:1, kontrolowane i wykonane techniką podwójnej ślepej próby. Leki fibrynolityczne podawano chorym w ciągu 14 dni upływających od początku choroby. 60 pacjentów otrzymało bolus rt-PA, a 27 – standardową terapię tkankowym aktywatorem plazminogenu. U wszystkich chorych wykonano scyntygrafię perfuzyjną, przed randomizacją, oraz 20 i 28 godzin od początku terapii. Badanie echokardiograficzne przeprowadzono przed rozpoczęciem terapii, a następnie po 3, 20 i 28 godzinach. Angiografię wykonywano przed podaniem leków oraz po 2 godzinach od początku terapii. W obu grupach nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic, dotyczących śmiertelności (ocenianej w ciągu 14 dni po zastosowaniu leczenia), częstości nawrotów zatorowości płucnej oraz częstości istotnych powikłań krwotocznych. W ocenie skuteczności leczenia na podstawie wymienionych wyżej badań (echokardiograficznych, scyntygraficznych oraz angiograficznych) nie stwierdzono również istotnych różnic. Zanotowano jedynie, statystycznie znamienne mniejsze stężenie fibrynogenu oraz mniejszy wzrost produktów degradacji fibrynogenu (FDP) po zastosowaniu rt-PA w postaci bolusów. Podstawowym celem pracy było sprawdzenie hipotezy: „stosowanie rt-PA w postaci bolusów związane jest z mniejszą częstością powikłań krwotocznych w porównaniu do klasycznego modelu terapii tym lekiem”. Okazało się jednak, że jest to hipoteza fałszywa. Udowodniono jednak, że leczenia bolusami rt-PA jest równie skuteczne jak terapia klasyczna (Goldhaber i wsp., 1994).
Kolejnym badaniem dotyczącym zastosowania rt-PA w postaci bolusów jest praca Sorsa i wsp. Do analizy włączono 53 chorych. Ztp potwierdzano angiograficznie. Do terapii trombolitycznej zakwalifikowano chorych, u których indeks Millera był ł 17 punków (maksymalnie 34) i średnie ciśnienie w tętnicy płucnej było ł 20 mm Hg. Bolus rt-PA wstrzykiwano 36 chorym w ciągu 15 minut, w dawce 0,6 mg/kg (nie więcej niż 50 mg). U 17 chorych zastosowano klasyczne dawki rt-PA. Spadek TPR w początkowym okresie terapii był nieco znaczniejszy (choć nieznamiennie statystycznie) w grupie terapii klasycznej. Analizując badania scyntygraficzne, nie wykazano różnic dotyczących obu grup po upływie 20 i 28 godzin od początku terapii. Nie stwierdzono również, istotnych statystycznie, różnic w częstości powikłań krwotocznych. Badane grupy nie różniły się także pod względem częstości nawrotów ztp (Sors i wsp., 1994).
W pracy Diehla i wsp. rt-PA podano 54 chorym stosując następujący schemat: 10-minutowy bolus, w dawce 1mg/kg (minimalna dawka 50 mg, a maksymalna 100 mg rt-PA). W badanej grupie zanotowano 15% istotnych powikłań krwotocznych, u 4% pacjentów wystąpiło krwawienie śródczaszkowe (Diehl i wsp., 1992).
Przedstawione wyżej wyniki prac jednoznacznie wskazują, że zastosowanie rt-PA w postaci bolusów jest równie efektywne jak terapia klasyczna tym lekiem (zmniejszając jednocześnie koszty takiej terapii). Zastosowanie rt-PA w postaci bolusu nie zmniejsza jednak częstości powikłań krwotocznych.
W Klinice Chorób Wewnętrznych Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie wykonano badanie pilotowe, polegające na zastosowaniu rt-PA w postaci 10-minutowego bolusu u pacjentów z ztp, którzy byli stabilni hemodynamicznie i u których stwierdzano echokardiograficzne cechy przeciążenia prawej komory serca. Lek podawano w dawce 0,6–0,8 mg/kg (maksymalna dawka 50 mg rt-PA). Na pokreślenie zasługuje fakt, że w trakcie bolusu nie przerywano wlewu heparyny (było to pierwsze badanie tego typu). Powikłanie krwotoczne wymagające przetoczenia 2 jednostek krwi stwierdzono w 1 przypadku. Zastosowany schemat leczenia powodował szybką poprawę parametrów echokardiograficznych określających przeciążenie prawej komory (maksymalnego gradientu trójdzielnego – TVPG – mierzonego metodą dopplerowską oraz wymiaru prawej komory) (Tomkowski i wsp., 1996).
Kolejnym krokiem na drodze badań nad zastosowaniem tkankowego aktywatora plazminogenu w postaci bolusu u pacjenta z ztp – stabilnego hemodynamicznie, było podanie leku wg schematu: rt-PA w dawce 0,33 mg/kg (maksymalnie 20 mg) przez 4 minuty, bez przerywania wlewu heparyny w trakcie leczenia fibrynolitycznego. Uzyskano zadowalającą poprawę, polegającą na szybkim obniżeniu TVPG, zmniejszeniu wymiaru prawej komory i poprawie Pa O2 (Tomkowski i wsp., 1996).
Wydaje się, że stosowanie bardzo małych dawek rt-PA u stabilnych hemodynamicznie pacjentów, u których leczenie wyłącznie wlewem heparyny nie przynosi spodziewanej poprawy, może być bardzo cennym uzupełnieniem terapii przeciwzakrzepowej. Wymaga to jednak potwierdzenia w poważnych, wieloośrodkowych badaniach.
Porównanie skuteczności terapeutycznej urokinazy z rt-PA (Goldhaber i wsp., 1988) zastosowanych w leczeniu masywnego ztp, nie jest istotne dla polskiego czytelnika, bowiem U jest stosowana w Polsce niezwykle rzadko. Z tego względu pominięto omówienie wyników wielu prac dotyczących tego zagadnienia.
W polskich warunkach wybór właściwego leku fibrynolitycznego jest niezwykle ważnym zagadnieniem. Rozpoczynająca się w naszym kraju reforma ochrony zdrowia nakłada na lekarzy obowiązek stosowania terapii, która jest zarówno skuteczna, jak i tania. Jak powszechnie wiadomo rt-PA jest lekiem bardzo drogim, a streptokinaza znacznie tańszym. Na pytanie: „Czy wykorzystując lek dużo tańszy możemy leczyć równie skutecznie chorego z masywnym ztp, jak stosując aktywny lek drogi?” – odpowiedziały kolejne badania.
Wśród prac dotyczących tego zagadnienia warto przytoczyć dwie francuskie, autorstwa Meneveau i wsp.
W pierwszej porównano dwa sposoby leczenia masywnego ztp: 2-godzinny wlew 100 mg rt-PA ze schematem polegającym na podaniu 250 000 j.m. streptokinazy w ciągu 15 minut, a następnie wlewu 100 000 j.m. streptokinazy/ godz. w ciągu 12 godzin. W obu grupach po zakończeniu podawania leku fibrynolitycznego rozpoczynano ciągły wlew heparyny z szybkością 20 j.m./kg/godz. w grupie otrzymującej rt-PA oraz 10 j.m./kg/godz. po podaniu streptokinazy. W badaniu uczestniczyło 50 chorych (Meneveau i wsp., 1997).
Wykazano, że tromboliza zachodziła nieco szybciej w grupie leczonej rt-PA, ale różnice nie były znamienne statystycznie. W pracy tej oceniano: TPR; frakcję wyrzutową prawej komory: przed podaniem leków 30 minut, 1, 2, 6 i 12 godzin po rozpoczęciu leczenia; angiografię płucną, którą wykonywano przed leczeniem oraz po 24 i 48 godzinach; badanie scyntygraficzne wykonywane po 8–10 dniach od początku terapii. W obu grupach nie stwierdzono różnic w częstości powikłań krwotocznych. Nie odnotowano krwawień śródczaszkowych (Meneveau i wsp., 1997).
W drugim badaniu (Meneveau i wsp., 1998), chyba istotniejszym pod względem wyciągania wniosków praktycznych, porównano terapię klasyczną rt-PA (100 mg w ciągu 2 godzin) z podaniem streptokinazy 1 500 000 j.m. w ciągu 2 godzin. Do badania włączono 66 chorych z masywnym ztp (wszyscy spełniali warunki: indeks Millera > 17 punktów i średnie ciśnienie w tętnicy płucnej większe niż 20 mm Hg). 23 chorych otrzymało rt-PA, a 43 streptokinazę. W obu grupach wlew heparyny rozpoczynano po zakończeniu terapii fibrynolitycznej, w początkowej dawce 1000 j.m./godz., kontynuując leczenie wg ogólnie przyjętych zasad.
W grupie leczonej rt-PA, TPR obniżył się znamiennie statystycznie szybciej po 1 godzinie od chwili rozpoczęcia terapii (spadek o 33 ± 16% vs 19 ± 16% w grupie leczonej S, p=0,006). Nie wykazano statystycznych różnic dotyczących szybkości spadku TPR po 2, 6, 12 godzinach od początku leczenia. Po 36 i 48 godzinach w badaniu scyntygraficznym nie stwierdzono różnic dotyczących perfuzji naczyń płucnych. Powikłania krwotoczne były równie częste w obu badanych grupach (Meneveau i wsp., 1998).
Wyniki przedstawionej pracy są niezwykle istotną wskazówką dotyczącą wyboru leku fibrynolitycznego w masywnym ztp. Wykazano, że zastosowanie 1 500 000 j.m. streptokinazy w ciągu 2 godzin jest równie efektywne i bezpieczne, jak leczenie klasyczną dawką rt-PA (Meneveau i wsp., 1998).
W przypadku podjęcia decyzji dotyczącej zastosowania terapii fibrynolitycznej w naszym kraju u chorego z ztp, leki tej grupy należy podać do żył obwodowych. Nie wykazano bowiem, że podanie trombolityków bezpośrednio do tętnicy płucnej poprawia wyniki terapii (Torbicki i wsp., 2000).
Chorego z masywnym ztp oraz wstrząsem lub hipotensją powinniśmy leczyć streptokinazą, podając ją w dawce 1 500 000 j.m. w ciągu 2 godzin. Po zakończeniu terapii trombolitycznej należy rozpocząć wlew heparyny z początkową szybkością 1000 j.m./godz., kontynuując terapię przeciwzakrzepową wg ogólnie przyjętych zasad.
Nawrót ztp, wymagający leczenia fibrynolitycznego u chorego, który wcześniej otrzymał streptokinazę (od 4. doby do 9 miesięcy) jest wskazaniem do zastosowania bolusu rt-PA wg schematu: 0,6 mg leku/kg masy ciała (nie więcej niż 50 mg), podane w ciągu 15 minut.
U chorych, u których wystąpiło NZKO, najprawdopodobniej w przebiegu masywnego ZTP, należy zastosować bolus rt-PA (50 mg w ciągu 10 minut). Taki sposób terapii może spowodować szybką lizę skrzepliny i uratować życie choremu. Przewaga wymienionej terapii bolusem rt-PA nad terapią 1 500 000 j.m. streptokinazy polega na potencjalnie szybszej możliwości obniżenia TPR po zastosowaniu tkankowego aktywatora plazminogenu (tę właściwość rt-PA wykazano w obu badaniach Meneveau, choć stosowano w nich standardowe dawki rt-PA). Jest oczywiste, że w przypadku NZKO brakuje czasu na standardową 2-godzinną kurację fibrynolityczną, a bolus rt-PA należy podać jak najszybciej.
Najtrudniej określić precyzyjnie wskazania i zalecenia terapeutyczne w grupie chorych z masywnym ztp, którzy są stabilni hemodynamicznie. Badania Konstantinidesa i wsp. wykazały, że pacjenci tego typu odnoszą wyraźne korzyści z zastosowania terapii fibrynolitycznej (omówiono je powyżej). Autor artykułu uważa, że leczenie trombolityczne w tej grupie pacjentów należy zastosować, gdy:
- ztp potwierdzono obiektywnym testem,
- na podstawie tego testu istnieją dowody znacznej obstrukcji naczyń płucnych,
- chory jest w dość ciężkim stanie ogólnym wyrażającym się znacznym przyśpieszeniem czynności serca, zwiększeniem częstości oddechów oraz cechami zmęczenia mięśni oddechowych,
- stwierdzono echokardiograficzne cechy przeciążenia prawej komory (RV>LV w projekcji 4-jamowej oraz maksymalny gradient trójdzielny > 40 mm Hg),
- badanie gazometryczne wykazało częściową lub całkowitą niewydolność oddechową,
- stosowana prawidłowo terapia heparyną nie powoduje poprawy stanu chorego, lecz jego pogorszenie w zakresie parametrów echokardiograficznych oceniających funkcję prawej komory, a ciśnienie systemowe pozostaje nadal prawidłowe.
W leczeniu tego typu chorych należy zastosować streptokinazę w dawce 1 500 000 j.m./2 godz., a następnie wlew heparyny wg ogólnie przyjętych zasad.
Podejmując decyzję o wdrożeniu leczenia fibrynolitycznego, należy zawsze rozważyć stopień zagrożenia powikłaniami krwotocznymi. U chorych we wstrząsie lub z NZKO uzasadnione jest podanie leków trombolitycznych nawet w przypadku współistnienia względnych przeciwwskazań do ich zastosowania. Jednak podejmowanie podobnego ryzyka nie jest uzasadnione, u chorych stabilnych hemodynamicznie z przeciążeniem prawej komory w badaniu echokardiograficznym.
Embolektomia tętnicy płucnej
Dotychczas uważano, że zabiegu embolektomii płucnej nie powinno się wykonywać, jeśli zatorowość płucna nie była potwierdzona przy pomocy angiografii płucnej. Dziś wiemy, że kierując pacjenta na ten zabieg kardiochirurgiczny, powinniśmy potwierdzić ztp, ale wykonanie angiografii nie jest obligatoryjne. Ztp może zostać potwierdzony kilkoma innymi metodami: spiralną CT, przezklatkowym badaniem echokardiograficznym, jeśli skrzepliny są widoczne w jamach serca lub w tętnicy płucnej, echokardiograficznym badaniem przezprzełykowym lub magnetycznym rezonansem jądrowym.
U części pacjentów, u których nie można zastosować odpowiedniej formy terapii zachowawczej, konieczne jest podjęcie leczenia chirurgicznego. Embolektomia płucna wykonywana bez zastosowania krążenia pozaustrojowego – w chwili obecnej – nie powinna być wykonywana ze względu na dużą śmiertelność okołooperacyjną. Inne ograniczenia tej metody są następujące:
- czas otwarcia tętnicy płucnej jest krótki,
- prawa komora i prawy przedsionek są niedostępne dla operatora,
- ryzyko powikłań jest duże.
Śmiertelność związana z opisywanym zabiegiem jest bardzo wysoka, bo wynosi około 80%. Jednak w określonych przypadkach, w których embolektomia płucna wykonywana bez krążenia pozaustrojowego jest jedyną metodą, która może uratować życie pacjenta, wydaje się możliwe podjęcie ryzyka związanego z tym zabiegiem.
Embolektomia płucna wykonywana z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego jest podstawową metodą chirurgicznego leczenia ostrego zatoru płucnego.
Zabieg wykonywany jest w normotermii. Umożliwia on dokładną eksplorację prawej komory, prawego przedsionka oraz oczywiście tętnicy płucnej.
Wskazania do embolektomii płucnej są następujące (Bauer i wsp., 1991, Beall, 1991, Torbicki i wsp., 2000):
- ciężkie zaburzenia hemodynamiczne (wstrząs nie reagujący na leczenie zachowawcze) stwierdzane u chorego z potwierdzonym ztp,
- masywna obturacja tętnicy płucnej w przypadku istniejących przeciwwskazań do leczenia zachowawczego (wczesny okres po zabiegu chirurgicznym lub zator śródoperacyjny),
- nieskuteczność leczenia fibrynolitycznego.
Zabiegi tego typu nie powinny być wykonywane u chorych z przewlekłym nadciśnieniem płucnym. Śmiertelność związana z zabiegiem wynosi około 35%.
Inny sposobem udrożnienia tętnicy płucnej jest embolektomia płucna z zastosowaniem cewnika. W naszym kraju zabiegi tego typu nie były dotychczas wykonywane. Wskazaniem do wykonania embolektomii płucnej z zastosowaniem cewnika (Timsit i wsp., 1991, Greenfield i wsp., 1993, Meyer i wsp., 1995) jest stwierdzenie utrzymującego się wstrząsu u chorego, u którego nie możemy zastosować leczenia fibrynolitycznego, ani embolektomii.
Embolektomię wykonuje się wprowadzając cewnik do żyły szyjnej wewnętrznej lub udowej. Właściwe położenie cewnika i skrzepliny określa się podając do tętnicy płucnej środek cieniujący. Tkwiącą w tętnicy płucnej skrzeplinę zasysa się i wyciąga na zewnątrz. Innym rozwiązaniem technicznym jest rozdrobnienie skrzepliny i udrożnienie naczynia.