SZ nr 30–31/2001z 19 kwietnia 2001 r.
Stuknij na okładkę, aby przejść do spisu treści tego wydania
Współczesne poglądy dotyczące leczenia zatoru tętnicy płucnej (cz. 1.)
Witold Zbyszek Tomkowski
Istota leczenia pacjenta z zatorem tętnicy płucnej (ztp) sprowadza się do działań mających sprzyjać odblokowaniu łożyska płucnego, zmniejszeniu ryzyka nawrotów ztp oraz zabezpieczeniu właściwej perfuzji i podaży tlenu do ważnych dla życia pacjenta organów i narządów, pomimo zaburzeń hemodynamicznych i oddechowych wywołanych zatorowością płucną.
Zobacz też: Współczesne poglądy dotyczące leczenia zatoru tętnicy płucnej (cz. 2.)
Ze względu na symptomatologię oraz strategię postępowania, zator tętnicy płucnej możemy podzielić na masywny oraz niemasywny klinicznie (Filipecki i wsp. 1994).
Zator tętnicy płucnej – masywny klinicznie – przebiega z:
- nagłym zatrzymaniem krążenia i oddychania (NZKO),
- wstrząsem lub ze znacznym spadkiem ciśnienia systemowego,
- ostrym sercem płucnym lub kombinacjami tych zespołów.
Niemasywny klinicznie (submasywny) ztp przebiega bez wyżej wymienionych objawów. Większość przypadków z rozpoznanym ztp to zator niemasywny klinicznie, który leczymy heparyną standardową lub heparynami drobnocząsteczkowymi. U chorych we wstrząsie spowodowanym masywną zatorowością płucną należy zastosować leki trombolityczne, a jeśli są one nieskuteczne – rozważyć wskazania do embolektomii. We wszystkich przypadkach masywnej zatorowości płucnej konieczne jest zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego.
Leczenie wspomagające
Leczenie wspomagające zatoru tętnicy płucnej ma często decydujące znaczenie dla życia chorego z masywną postacią tej choroby. Wszyscy pacjenci, u których w przebiegu ztp doszło do wstrząsu, znacznego spadku ciśnienia tętniczego, niewydolności oddechowej, znacznego przeciążenia prawej komory lub zaburzeń rytmu serca – wymagają terapii w oddziałach intensywnego nadzoru. W przypadkach wstrząsu konieczne jest monitorowanie ciśnienia tętniczego z zastosowaniem metody inwazyjnej – linii hemodynamicznej. U chorych z ostrą niewydolnością oddechową należy zapewnić odpowiednią podaż tlenu – najczęściej wystarcza zastosowanie cewników donosowych lub maski precyzyjnie utrzymującej wybrane stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej. W przypadkach ostrej zaawansowanej postaci tej choroby należy zastosować leczenie wspomagające, polegające na rozpoczęciu terapii aparatami do wentylacji nieinwazyjnej, a w wyjątkowych przepadkach – intubacji i wentylacji mechanicznej.
U chorych, u których dochodzi do spadku ciśnienia tętniczego lub wstrząsu, należy rozpocząć podawanie amin katecholowych. Leczenie rozpoczynamy od zastosowania dopaminy, a w przypadku jej nieskuteczności stosujemy dobutaminę (Ducas i wsp. 1992). Obie wymienione katecholaminy zwiększają rzut minutowy, zmniejszając jednocześnie naczyniowy opór płucny, wpływając w nieznacznym stopniu na czynność serca (Jardin i wsp. 1985).
Noradrenalinę stosujemy w leczeniu wstrząsu w przebiegu ztp, wtedy gdy zastosowanie dwóch wymienionych powyżej katecholamin jest nieskuteczne. Dane dotyczące zastosowania tej katecholaminy w leczeniu wstrząsu w przebiegu ztp pochodzą głównie z prac eksperymentalnych.
Podanie dużych objętości płynów infuzyjnych – a zwłaszcza dekstranów i leków o zbliżonym działaniu – u chorych ze wstrząsem w przebiegu ztp budzi kontrowersje. Jeśli decydujemy się na ich zastosowanie, powinniśmy się kierować obrazem echokardiograficznym. Znacznie powiększona prawa komora i żyła główna dolna w tym obrazie stanowią przeciwwskazanie do podania płynów infuzyjnych. Gdy prawa komora nie jest znacznie powiększona u pacjenta we wstrząsie, płyny infuzyjne można zastosować nie przekraczając jednak objętości 500 ml (Torbicki i wsp.).
W badaniach eksperymentalnych oraz u kilku pacjentów, u których obserwowano znaczny wzrost naczyniowego oporu płucnego w przebiegu ztp, zastosowano tlenek azotu (NO), co spowodowało poprawę wymiany gazowej i stanu hemodynamicznego w przebiegu zatoru tętnicy płucnej (Bottiger i wsp. 1996, Capelier i wsp. 1997).
Leczenie przeciwzakrzepowe zatoru tętnicy płucnej
Heparyna standardowa
Heparyna standardowa, niefrakcjonowana (UFH) pozostaje nadal jednym z podstawowych leków stosowanych w przypadku uzasadnionego podejrzenia lub potwierdzonego rozpoznania ztp. W 1960 roku wykazano po raz pierwszy skuteczność heparyny w jego leczeniu (Berritt i Jordan 1960). Dawkowanie odgrywa podstawową rolę w osiągnięciu odpowiedniej efektywności terapeutycznej oraz jest bezpośrednio związane z częstością powikłań krwotocznych. W przypadku gdy dawkowanie heparyny standardowej jest niedostateczne, częstość nawrotów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (żchzz) sięgała 25%, przekraczając wielokrotnie ich liczbę u osób otrzymujących terapeutyczną dawkę tego leku (Hull i wsp. 1986). Podając heparynę standardową, powinniśmy jednak pamiętać o stosunkowo niewielkiej – trzydziestoprocentowej biodostępności tego preparatu oraz bardzo dużych wahaniach osobniczych dotyczących jej dawki.
Heparynę standardową dawkuje się tak, aby podczas jej stałego wlewu APTT było wydłużone od 1,5–2,5 razy w stosunku do kontroli, co odpowiada stężeniu leku w surowicy krwi wynoszącym 0,3–0,6 j.m. aktywności anty-Xa. Hull i wsp. sugerowali na podstawie własnych obserwacji, iż nieadekwatne wydłużenie APTT w pierwszych 24 godzinach leczenia może nawet kilkunastokrotnie zwiększać ryzyko nawrotów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (Hull i wsp., 1986). Badania Levine’a i wsp., a następnie Anand i wsp. sugerują, iż podawanie heparyny w ciągłym wlewie w dobowej dawce większej niż 30 lub 35 tys. j.m. zabezpiecza przed nawrotami żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, niezależnie od stwierdzanych wartości APTT (Levine i wsp. 1994, Anand wsp. 1996). Dodatkowo, w badaniach opartych na losowym doborze chorych do dwóch sposobów monitorowania skuteczności leczenia, dawka heparyny była mniejsza, gdy określano ją na podstawie aktywności anty-Xa, a nie APTT. Równocześnie skuteczność i bezpieczeństwo takiego leczenia były identyczne, z tendencją do mniejszej częstości powikłań krwotocznych w przypadku określania dawki UFH aktywnością anty-Xa (Levine wsp. 1994). Wydaje się więc, że niepotrzebne zwiększenie dawki heparyny, związane z pseudoopornością na heparynę, może zwiększyć częstość powikłań krwotocznych.
Poza niedoskonałością APTT jako wskaźnika poziomu antykoagulacji, należy jeszcze dodać istotne rozbieżności w uzyskiwanych wynikach, zależne nie tylko od producenta danego odczynnika, ale nawet poszczególnych jego partii (Brill-Edwards i wsp., 1993). Problem ten, podobny w swej istocie do znanych powszechnie problemów z wskaźnikiem protrombinowym, nie znalazł dotąd praktycznego rozwiązania.
Optymalne dawkowanie heparyny w ostrym okresie zatorowości płucnej wymagałoby więc sięgnięcia po mniej dostępne i droższe niż APTT metody monitorowania, takie jak ocena stężenia heparyny lub aktywność anty-Xa. Nie zwalniałoby to jednak od konieczności częstego pobierania krwi i dynamicznego dopasowywania dawki heparyny do wyników uzyskiwanych w trybie pilnym.
Dawka wstępna heparyny standardowej, czyli tzw. bolus, powinna być dostosowana do masy ciała i wynosić 80 j.m. na kilogram masy ciała. Szybkość wlewu ustalana jest również w oparciu o masę ciała i wynosi 18 j.m. heparyny standardowej na kilogram, zastrzeżeniem, że nie powinna być niższa niż 1250 j.m./godzinę. Pierwsze oznaczenie APTT wykonuje się po 6 godzinach od początku wlewu. Dawkę leku należy skorygować opierając się na nomogramach (Raschke i wsp., 1993). Choć prawdopodobieństwo wystąpienia poheparynowej trombocytopenii (HIT) jest dość niskie, to jednak w czasie leczenia heparyną standardową należy wykonywać oznaczenia płytek krwi – powstawanie przeciwciał skierowanych przeciwko trombocytom zaczyna się od 5. doby. Lek powinno się stosować 5–7 dni, przedłużając w uzasadnionych przypadkach terapię do 10 dni. Doustne antykoagulanty powinno się podawać razem z heparyną standardową już od 1.–3. doby. Łączne leczenie oboma lekami powinno trwać 4. dni. Jeśli w dwóch kolejnych dniach INR mieścił się między 2 a 3, heparynę standardową należy odstawić. Kurację antykoagulantami należy kontynuować przez okres 3–6 miesięcy.
Alternatywą dla przewlekłej terapii doustnym anytykoagulantem jest zastosowanie heparyn drobnocząsteczkowych we wtórnej profilaktyce przeciwzakrzepowej (Łopaciuk i wsp., 1999).
Heparyny drobnocząsteczkowe
Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) stanowią terapeutyczną alternatywę dla heparyny standardowej w leczeniu zatorowości płucnej.
Istnieje stosunkowo niewiele prac badających przydatność LMWH w leczeniu zatorowości płucnej. Należy jednak podkreślić, że łącznie obejmują one stosunkowo dużą liczbę pacjentów i stanowią cenne źródło wiedzy na temat tej jednostki chorobowej i sposobów jej leczenia.
Pierwsze prospektywne, randomizowane badanie na temat LMWH w leczeniu zatorowości płucnej zostało opublikowane w 1992 r. (Thery i wsp). Badanie miało na celu określenie optymalnej dawki nadroparyny, dlatego kolejne grupy otrzymywały odpowiednio 150, 230 i 340 j.m. anty-Xa/kg mc. na dobę. Dawka dobowa rozłożona była na dwie iniekcje podskórne. W trakcie badania utrzymano rekrutację jedynie w grupie otrzymującej 150 j.m. anty-Xa/kg, z uwagi na znaczną liczbę powikłań krwotocznych w dwu pozostałych grupach (5 z 26 pacjentów otrzymujących 230 j.m. /kg i 4 z 7 pacjentów otrzymujących 340 j.m. /kg). Nie stwierdzono natomiast różnic w stopniu poprawy wskaźnika Millera między pacjentami leczonymi heparyną standardową i LMWH.
Podobną skuteczność UFH i LMWH obserwowano również, śledząc za pomocą powtarzanej flebografii kontrastowej, cofanie się współistniejącej zakrzepicy żylnej (Thery i wsp., 1992).
U 25 pacjentów prowadzono pomiary aktywności anty-Xa w czasie leczenia LMWH. Pomimo iż aktywność w grupie otrzymującej 230 j.m. anty-Xa/kg/dobę była wyższa niż w grupie przyjmującej 150 j.m. anty-Xa/kg/dobę, nie zaobserwowano bezpośredniej zależności między wartościami tego parametru a skutecznością leczenia czy powikłaniami krwotocznymi.
Ta sama grupa badaczy 3 lata później przeprowadziła porównanie skuteczności dalteparyny w leczeniu niemasywnego zatoru płucnego (Meyer i wsp., 1995). Dwudziestu siedmiu pacjentów losowo przydzielono do podawania podskórnego 120 j.m. anty-Xa/kg 2 razy na dobę i porównano z pacjentami leczonymi dożylnie heparyną standardową. Nie stwierdzono istotnych różnic w tak ocenianej skuteczności obu sposobów leczenia. W żadnej z grup nie odnotowano również poważnych powikłań krwotocznych.
Dwa wieloośrodkowe badania Thesee i Columbus, opublikowane w 1997 r., dały najpoważniejsze dowody dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa LMWH w leczeniu ztp. Thesee jest, jak dotąd, największym w historii badaniem porównującym skuteczność różnych sposobów leczenia zatorowości płucnej (Simonneau i wsp., 1997). We wspomnianej pracy oceniono 1482 kolejnych pacjentów, z których 612 (52%) ostatecznie podzielono w sposób losowy na grupę 304 osób otrzymujących tinzaparynę (170 j.m. anty-Xa s.c. 1 x dziennie) i 308 osób leczonych heparyną standardową podawaną dożylnie (bolus 60 j.m. /kg, wlew wstępny 600 j.m. /kg/dobę, kontrola APTT po 6 h, zakres terapeutyczny: 2–3 razy norma).
Celem pracy było porównanie obu sposobów leczenia poprzez zsumowanie częstości występowania zgonów, nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i istotnego krwawienia. W 3-miesięcznej obserwacji przynajmniej jedno z tych zdarzeń wystąpiło u 7,1% oraz 5,9% pacjentów leczonych odpowiednio UFH i LMWH. Również w analizie poszczególnych zdarzeń nie zaobserwowano różnic pomiędzy obydwoma grupami pacjentów. Dodatkowo potwierdzono jednakową dynamikę ustępowania zmian w scyntygrafii perfuzyjnej w badaniu kontrolnym przeprowadzanym w 8. dniu od rozpoczęcia leczenia. Trombocytopenię poheparynową rozpoznano u 1 pacjenta wśród leczonych UFH. Pomimo tych zastrzeżeń, wyniki badania Thesee uznawane są za dowód skuteczności jednej z heparyn drobnocząsteczkowych, tinzaparyny, w leczeniu ostrego okresu zatorowości płucnej. W ich wyniku, a także w związku z dużą liczbą uczestniczących w badaniu ośrodków we Francji, Belgii i Szwajcarii, heparyna standardowa stała się w tych krajach powszechnie stosowanym lekiem u pacjentów z zatorowością płucną, nie wymagających leczenia trombolitycznego. Należy przy tym podkreślić, że w badaniach Thesee aż 47% pacjentów wykazywało ponad 50-procentowe ubytki w scyntygramie perfuzyjnym płuc. Dodatkowo 28% chorych wykazywało cechy kliniczne sugerujące masywny zator płucny, takie jak sinica, zasłabnięcie, ostra niewydolność prawokomorowa, a nawet wstrząs. Również w tej podgrupie chorych nie było istotnych różnic między UFH i LMWH; zaobserwowano nawet nieistotną statystycznie tendencję na korzyść LMWH. Jednak jej ewentualne potwierdzenie wymagałoby badań w grupie około 10 000 pacjentów, w celu osiągnięcia statystycznej istotności.
Badanie Columbus miało zasięg światowy, objęło ośrodki europejskie, kanadyjskie, australijskie i nowozelandzkie (The Columbus Investigators, 1997). Dotyczyło ono chorych z zakrzepicą żylną lub zatorowością płucną. Pacjentów z zatorowością płucną było prawie 30%: 138 w grupie 510 osób leczonych LMWH (rewiparyna) oraz 133 w grupie 511 osób wylosowanych do standardowej terapii UFH. Rewiparynę podawano w trzech różnych dawkach zależnie od masy ciała pacjenta. Heparynę standardową podawano w bolusie 5000 j.m., a potem w postaci wstępnego wlewu dożylnego 1250 j.m./h, modyfikowanego na podstawie APTT ocenianego po upływie 6–12 h od rozpoczęcia leczenia. Zakres terapeutyczny APTT określono jako 1,5–2,5 razy norma. Doustne leki przeciwkrzepliwe dołączano w 1. lub 2. dniu leczenia. Po 3-miesiecznej obserwacji stwierdzono, iż u pacjentów z zatorowością płucną występowały nieco częstsze nawroty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (5,9%) niż u osób z zakrzepicą żył głębokich (4,8%), ale częstość ich nie zależała od rodzaju zastosowanej terapii. Również pacjenci z chorobą nowotworową, u których częstość nawrotów sięgała 8,6%, nie wykazywali różnic zależnych od leczenia LMWH lub UFH. Powikłania krwotoczne w obu grupach były podobnie częste. Badania Columbus potwierdziły więc podobną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania LMWH w zatorowości płucnej co w zakrzepicy żylnej.
Badanie Enoxaparin Clinical Trial, obejmowało 900 pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, z czego 287 osób (32%) z zatorowością płucną. Badanie to porównywało skuteczność heparyny niefrakcjonowanej oraz dwóch sposobów podawania enoksaparyny – 1 mg/kg 2 razy dziennie i 1,5 mg/kg w jednej dawce dobowej. Po uzyskaniu wyników niniejszego badania FDA zatwierdziła obie dawki enoksaparyny jako odpowiednie do leczenia szpitalnego osób z zakrzepicą żylną ze współistniejącą zatorowością płucną lub bez niej, w związku z wykazaniem ich podobnej do UFH skuteczności i bezpieczeństwa (Merli i wsp., 2001).
Niektóre doniesienia sugerują wyższą skuteczność LMWH w stosunku do UFH w leczeniu zatoru tętnicy płucnej (Hull i wsp., 2000). W badaniu, o którym mowa, wzięło udział 97 chorych leczonych tinzaparyną oraz 103, którzy otrzymywali heparynę standardową. W grupie otrzymującej heparynę drobnocząsteczkową nie obserwowano nawrotów, podczas gdy wystąpiły one u 7 osób ze 103 chorych (6,8%), otrzymujących heparynę niefrakcjonowaną (p=0,014). Jednocześnie nie stwierdzono istotnych różnic w częstości powikłań krwotocznych.
Doniesienia ze stosowania LMWH u chorych z anatomicznie masywnym ztp, choć nieliczne, są również zachęcające.
Skuteczność nadroparyny w przypadku masywnego anatomicznie zatoru – „jeźdźca” – obserwowali również polscy badacze, którzy udokumentowali za pomocą kontrastowej spiralnej tomografii komputerowej szybkie zmniejszanie się skrzeplin po zastosowaniu tej heparyny drobnocząsteczkwej (Torbicki i wsp., 1996).
Zwiększające się zaufanie do leczenia zatorowości płucnej heparynami drobnocząsteczkowymi leży u podłoża pracy Wellsa i wsp., którzy rozszerzyli wskazania do domowego leczenia podskórną dalteparyną (200 j.m. anty-Xa/kg, jedno wstrzyknięcie w ciągu doby) również na przypadki niemasywnej zatorowości płucnej. W ten sposób mogli zrezygnować z hospitalizacji aż u 83% spośród 233 kolejnych pacjentów z potwierdzoną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, wymagających leczenia farmakologicznego. W ramach wspomnianych badań, 34 chorych z ostrą zatorowością płucną o łagodnym przebiegu klinicznym było leczonych w domu (Wells i wsp., 1998). Porównywano skuteczność terapii, w której pacjenci pod kontrolą odwiedzającej ich pielęgniarki sami wstrzykiwali sobie lek, z terapią, w której iniekcje przeprowadzała pielęgniarka. Również i tu nie stwierdzono istotnych różnic. Leczenie domowe stosowano także u chorych zakwalifikowanych do badania Columbus. W badaniu tym nie wykazano także różnic w grupach chorych leczonych w domu i w szpitalu.
Kolejne badanie dotyczące zastosowania LMWH w leczeniu domowym opublikowano w 2000 r. (Kovacs i wsp., 2000). Badaniami objęto 158 chorych z zatorowością płucną. Pięćdzięciu chorych leczono w szpitalu, a 108 objęto leczeniem domowym stosując dalteparynę w dawce 200 j.m. anty- Xa jednym na dobę wstrzyknięciu. Część z grupy 108 chorych rozpoczynała leczenie w szpitalu, ale 81 chorych było leczonych wyłącznie w domu. Nawroty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (żchzz) stwierdzono u 5,6% chorych z grupy leczenia domowego (6/108), natomiast poważne powikłania krwotoczne u 1,9% (2/108). Powyższe dane są podobne do rezultatów uzyskiwanych podczas poprzednich badań dotyczących zastosowania heparyn drobnocząsteczkowych w leczeniu żchzz w szpitalu.
Badania wskazujące na bezpieczeństwo i skuteczność rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia heparyną drobnocząsteczkową zatorowości płucnej w warunkach domowych dopuszczają możliwość takiego postępowania w praktyce lekarskiej. Postępowania takiego jednak nie należy – przynajmniej obecnie – uważać za postępowanie z wyboru. Warto przypomnieć, że rozpoznanie ztp powinno opierać się na obiektywnych testach diagnostycznych, które i tak wymagają przyjęcia chorego w przychodni lub szpitalu. Należy również podkreślić, że stan chorego z ztp może gwałtownie się pogorszyć pomimo prawidłowego leczenia. Pogorszenie takie występuje zwłaszcza w pierwszych godzinach po dokonaniu się ztp. Z drugiej jednak strony należy podkreślić, iż natychmiastowe rozpoczęcie leczenia, nawet w warunkach domowych, w przypadku jednoznacznego obrazu klinicznego może być decyzją ratującą życie i że do takiego leczenia heparyny drobnocząsteczkowe się nadają, zwłaszcza ze względu na swą skuteczność, profil bezpieczeństwa i sposób podawania.
Wdrażając leczenie domowe heparynami drobnocząsteczkowymi u chorego na ztp, powinniśmy pamiętać o przeciwwskazaniach do tego typu terapii.
Przeciwwskazania do domowego leczenia zatoru płucnego
Są one następujące:
- klinicznie masywny zator tętnicy płucnej,
- ciąża,
- wiek poniżej 18 lat,
- nawrót zatoru płucnego,
- niewydolność nerek,
- niewydolność wątroby,
- guz ośrodkowego układu nerwowego,
- czynna choroba wrzodowa,
- źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze,
- dodatni wywiad w kierunku poheparynowej trombocytopenii (tzw. HIT),
- zabieg chirurgiczny wykonany do miesiąca przed wystąpieniem objawów ztp,
- skaza krwotoczna,
- wykryta trombofilia,
- trombocytopenia (< 100 000 mm3),
- jakiekolwiek czynne krwawienie,
- brak współpracy ze strony chorego,
- obawy lub brak doświadczenia lekarza prowadzącego.
W związku z szerokim zastosowaniem heparyn drobnocząsteczkowych w leczeniu ztp, istotnym zagadnieniem wydaje się prawidłowy wybór odpowiedniej formy terapii przeciwzakrzepowej niemasywnego zatoru tętnicy płucnej. Przed każdym lekarzem praktykiem stoi kilka pytań dotyczących wyboru konkretnego leku. Pytania te są następujące:
- Czy zastosować heparynę standardową, czy drobnocząsteczkową?
- Jeśli zdecydowano o wyborze heparyny drobnocząsteczkowej, to która z nich jest najbardziej efektywna oraz czy wybrany lek podawać raz czy dwa razy na dobę?
Choć nie ma w tym względzie jednoznacznych opinii, to uważam, że heparyna standardowa powinna być stosowana u chorych z ztp, u których:
- brane jest pod uwagę zastosowanie leczenia trombolitycznego,
- istnieje duże ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych (np. u chorych z czynną chorobą wrzodową),
- stwierdza się niewydolność nerek,
- planuje się wszczepienie filtru do żyły głównej dolnej (żgd),
- podejrzewa się niedobór antytrombiny III (AT III),
- waga ciała przekracza 120 kg.
Heparyny drobnocząsteczkowe charakteryzują się długim czasem półtrwania. Cecha ta, korzystna z wielu względów, może się stać niepożądaną w przypadku konieczności szybkiego wycofania się z antykoagulacji. Krwawienie lub konieczność doraźnej operacji, a także załamanie hemodynamiczne wymagające leczenia trombolitycznego – to przykłady sytuacji, w których podana niedawno LMWH zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych.
Niedobór antytrombiny III może nie zostać dostrzeżony w przypadku leczenia za pomocą LMWH. Wynika to z braku monitorowania wskaźników koagulologicznych przy tym sposobie leczenia. W przypadku stosowania heparyny standardowej brak wydłużenia APTT nasuwa podejrzenie niedoboru AT III i wskazuje na konieczność jego wykluczenia lub przynajmniej stymuluje do stopniowego zwiększania dawki. Ta ostatnia czynność w większości przypadków wystarcza zresztą do przełamania oporności na heparynę. Nie wiadomo, czy w przypadkach istotnego niedoboru AT III powinno się również zwiększać dawkę LMWH ponad tę wynikającą z masy ciała pacjenta.
Heparyny drobnocząsteczkowe mają istotną przewagę nad heparyną standardową u chorych z ztp w przebiegu zespołu antyfosfolipidowego. Dawkowanie UFH jest u chorych z antykoagulantem tocznia szczególnie utrudnione ze względu na wyjściowe wydłużenie APTT.
Otyłość, niewydolność nerek i ciąża wpływają na antykoagulacyjną aktywność LMWH, jednak sposób modyfikacji dawek w tych sytuacjach nie został precyzyjnie określony. Badanie aktywności anty-Xa nie jest powszechnie dostępne, a ponadto parametr ten nie koreluje ściśle ani ze skutecznością leczenia, ani z ryzykiem krwawień. Ponadto ostatnio doniesiono o dużych różnicach w wynikach aktywności anty-Xa otrzymywanych na podstawie różnych odczynników (Kitchen, 1999).
Dotychczasowe badania wskazują, iż heparyny drobnocząsteczkowe są co najmniej tak samo skuteczne i bezpieczne w leczeniu początkowym zatorowości płucnej co heparyna niefrakcjonowana. Z uwagi na wygodę w jej stosowaniu należy uznać włączenie LMWH za rozsądny wybór u chorego z zatorowością płucną i odpowiednią rezerwą hemodynamiczną. Z uwagi na długi czas półtrwania, LMWH należy wdrażać ostrożnie u chorych, którzy są zagrożeni powikłaniami krwotocznymi, doraźnym zabiegiem operacyjnym lub istotnym prawdopodobieństwem rozwinięcia wskazań do leczenia trombolitycznego.
U osób z podejrzeniem niedoboru AT III, a więc zwłaszcza młodych pacjentów z zatorowością płucną związaną z idiopatyczną zakrzepicą żylną lub dodatnim wywiadem rodzinnym, włączenie LMWH lepiej poprzedzić określeniem aktywności AT III lub okresem terapii UFH z wykazaniem terapeutycznego wydłużenia APTT.
Heparyny drobnocząsteczkowe nie stanowią alternatywnego rozwiązania dla heparyny standardowej u chorych z zespołem HIT II, a zwłaszcza z HITT z uwagi na możliwość krzyżowej reakcji z przeciwciałami wywołanymi przez UFH.
Decydując się na zastosowanie LMWH w zatorowości płucnej, należy wybierać preparaty, których sposób podawania i skuteczność oraz bezpieczeństwo zostały odpowiednio udokumentowane. W innych przypadkach, jeśli podanie LMWH z jakichś względów jest niezbędne (np. rozpoczęcie terapii w domu chorego, bez możliwości precyzyjnego dawkowania UFH), należy stosować dawki określone przez producenta jako zarejestrowane do leczenia wstępnego ostrej zakrzepicy żył głębokich. Należy nadmienić, że część dostępnych na rynku heparyn drobnocząsteczkowych można podawać raz na dobę (np. tinzaparynę, dalteparynę, enoksaparynę).
Stosując heparyny drobnocząsteczkowe w leczeniu ostrej zatorowości płucnej, należy pamiętać, iż czas trwania tej terapii określany jest według tych samych zasad co w przypadku stosowania UFH. Tak więc stosowanie pełnej dawki leczniczej nie powinno być krótsze niż 5 dni, najlepiej 5–7 dni, a wyjątkowo – 10 dni. Doustne leki przeciwkrzepliwe można włączać już od 1.–3. dnia. Łączne podawanie heparyny i doustnych leków przeciwkrzepliwych powinno trwać co najmniej 4–5 dni. Heparyny można po tym okresie odstawić pod warunkiem otrzymania terapeutycznych wartości INR (2,0–3,0) ocenianych podczas 2 kolejnych dni (Hyers i wsp., 1998, Torbicki i wsp., 2000). Inną możliwością jest kontynuowanie wtórnej profilaktyki za pomocą LMWH. Czas trwania wtórnej antykoagulacji, czy to prowadzonej za pomocą doustnych leków przeciwkrzepliwych, czy też LMWH, powinien zależeć od obecności potencjalnie usuwalnych czynników ryzyka, w tym trombofilii, nie powinien jednak być krótszy niż 3–6 miesięcy.
Zobacz też: Współczesne poglądy dotyczące leczenia zatoru tętnicy płucnej (cz. 2.)