Zasady racjonalnej antybiotykoterapii

Danuta Dzierżanowska, Urszula Łopaciuk

Ponad 90 zarejestrowanych i dostępnych w Polsce antybiotyków i chemioterapeutyków sprawia, że racjonalna antybiotykoterapia stanowi poważny problem terapeutyczny. Uwarunkowane jest to nie tylko wyborem właściwego w danej sytuacji klinicznej preparatu, ale przede wszystkim – koniecznością podjęcia decyzji o bezwzględnej zasadności zastosowania antybiotyku w leczeniu. Chemioterapia zakażeń jest dziedziną medycyny, w której popełnia się najwięcej pomyłek. Jest wiele przyczyn tego zjawiska, a najważniejszymi wydają się brak powszechnego dostępu do badań mikrobiologicznych i długi czas oczekiwania na ich wyniki. Sprawia to, że zamiast antybiotyku o wąskim spektrum aktywności, wybierany jest lek o aktywności wobec wszystkich możliwych patogenów, co w konsekwencji prowadzi do zaburzeń równowagi flory jelitowej.

Przeprowadzona we Francji analiza zużycia antybiotyków w pediatrycznym lecznictwie otwartym w latach 1981-1982 i 1991-1992 wykazała wzrost o 48%. Zanotowano 8-krotny wzrost zużycia penicylin, 12-krotny cefalosporyn i makrolidów. Podobna analiza zużycia antybiotyków wykonana w USA wykazała 4-krotny wzrost zużycia amoksycyliny w roku 1992 w porównaniu z rokiem 1980.

Podobne tendencje wzrostowe odnotowywane są w Polsce, np. prawie trzykrotny wzrost zużycia klarytromycyny w 2000 roku w porównaniu z poziomem obserwowanym w momencie wprowadzania leku na rynek polski.

Zużycie antybiotyków od momentu ich wprowadzenia do leczenia wykazuje systematyczną tendencję wzrostową, widoczną zwłaszcza w grupie dzieci do 15. roku życia.

Najczęstszą przyczyną udzielania porad przez lekarzy pediatrów są zakażenia dróg oddechowych. Większość z nich ma etiologię wirusową, która nie wymaga podania antybiotyku. W pewnym, nieznanym dokładnie odsetku przypadków, zakażenia wirusowe są wikłane nadkażeniami bakteryjnymi. Należy pamiętać, że tylko zakażenia mieszane lub bakteryjne wymagają leczenia antybiotykami, a stosowanie leków przeciwbakteryjnych w zakażeniach wirusowych nie zapobiega powikłaniom bakteryjnym.

Obraz kliniczny zakażenia nie pozwala niekiedy zróżnicować etiologii, co stanowi główną przyczynę nadużywania antybiotyków, zwłaszcza przez lekarzy pediatrów. Taka sytuacja występuje na całym świecie i nie jest specyfiką pediatrów polskich, jednak warto pamiętać, że zużycie antybiotyków w Polsce jest jednym z najwyższych w świecie.

Przy wyborze antybiotyku do leczenia należy się kierować kilkoma kryteriami:

Znajomością farmakokinetyki i farmakodynamiki przepisywanego leku. Z tym kryterium wiąże się dawkowanie leku. Preferowane są antybiotyki, które podaje się raz lub dwa razy na dobę. Leki podawane 1 lub 2 x na dobę w dużym stopniu gwarantują przestrzeganie czasu trwania terapii, a wiadomo, że jedną z istotnych przyczyn selekcji szczepów opornych jest zbyt krótki czas trwania leczenia.
Dostępnością biologiczną antybiotyku. Antybiotyki lepiej wchłaniane w mniejszym stopniu prowadzą do zaburzeń równowagi fizjologicznej flory przewodu pokarmowego i dróg oddechowych.
Aktywnością przeciwbakteryjną. Do tego celu konieczna jest znajomość spektrum przeciwbakteryjnego stosowanych preparatów i znajomość prawdopodobnych czynników etiologicznych zakażenia. Pozwoli to na zastosowanie antybiotyku o jak najwęższym spektrum, ukierunkowanym na określony patogen. Bardzo pomocna jest znajomość aktualnego stanu wrażliwości na antybiotyki szczepów powodujących zakażenia w środowisku, z którego pochodzi pacjent. Ideałem byłoby wykonanie badania mikrobiologicznego przed zaordynowaniem terapii.
Tolerancją. Częściej stosowane są antybiotyki powodujące jak najmniej niepożądanych objawów ubocznych. W przypadku dzieci należy zwrócić również uwagę na smak zawiesiny. Doskonałe antybiotyki o smaku nie akceptowanym przez dziecko nie są przyjmowane, zwłaszcza przez dzieci starsze.

Odpowiedzią na dłuższe stosowanie antybiotyku w leczeniu jest pojawienie się szczepów opornych. Zjawisko to doskonale ilustruje najstarszy antybiotyk – penicylina. Po jej wprowadzeniu do lecznictwa zanotowano szybkie narastanie odsetka szczepów opornych wśród gronkowców i obecnie zakażenia gronkowcowe nie mogą być bezpiecznie leczone penicyliną. Jednak zjawisko narastającej oporności na dany preparat nigdy nie dotyczy wszystkich drobnoustrojów, mieszczących się w spektrum jego aktywności. Do dzisiaj pełną aktywność na penicylinę zachował paciorkowiec ropny (Streptococcus pyogenes) i w przypadku zakażeń paciorkowcowych penicylina jest nadal doskonałym rozwiązaniem terapeutycznym. Nie opisano również klinicznych szczepów Treponema pallidum opornych na penicylinę. Należy jednak podkreślić, że bezpieczeństwo stosowania penicyliny w leczeniu zapalenia płuc lub zapalenia opon mózgowo-rdzenio-wych wywołanych przez Streptococcus pneumoniae uległo zachwianiu z powodu izolacji szczepów opornych.

Najliczniejszą grupę dostępnych na polskim rynku antybiotyków stanowią cefalosporyny. Antybiotyki cefalosporynowe w swoim spektrum zawierają, oprócz drobnoustrojów Gram-dodatnich, także bakterie Gram -ujemne i pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae, a niektóre z preparatów (cefoperazon, ceftazydym) także pałeczki nie fermentujące z rodzaju Pseudomonas i Acinetobacter. Ta grupa leków święciła tryumfy w latach 80. i 90., a jej zmniejszająca się obecnie rola w lecznictwie zamkniętym związana jest przede wszystkim z zakażeniami wywoływanymi przez pałeczki Gram-ujemne wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym profilu substratowym (ES ßL) lub derepresorowane cefalosporynazy. Pojawiające się masowo w szpitalach takie szczepy są często oporne nie tylko na beta-laktam, ale również na aminoglikozydy, a czasem chinolony. Należy pamiętać, że szczepy takie występują też w środowisku ambulatoryjnym jako składniki flory fizjologicznej. Powodem selekcji takich szczepów było niekontrolowane zużycie cefalosporyn III generacji w szpitalach, a ich utrzymywaniu sprzyja stosowanie doustnych cefalosporyn III generacji w lecznictwie otwartym.

Opisywana sytuacja w lecznictwie zamkniętym spowodowała, że złotym standardem w leczeniu ciężkich zakażeń stały się karbapenemy. Należy jednak wspomnieć, że gwałtownie rosną odsetki szczepów Pseudomonas opornych na karbapenemy, co jest skutkiem zbyt szerokiego ich stosowania. Nadużywanie karbapenemów prowadzi też do selekcji szczepów Stenotrophomonas maltophilia, naturalnie opornych na karbapenemy oraz szczepów Corynebacterium ieiceium, wrażliwych jedynie na antybiotyki glikopeptydowe.

W ostatnich latach coraz popularniejsze stało się stosowanie terapii sekwencyjnej, która polega na zastąpieniu formy parenteralnej leku formą doustną w sytuacji znacznej poprawy stanu klinicznego chorego. Terapia sekwencyjna, oprócz obniżenia kosztów leczenia, w istotny sposób podnosi też komfort pacjenta. W leczeniu sekwencyjnym stosowane są antybiotyki dobrze wchłaniające się z przewodu pokarmowego i cechujące się dużą dostępnością biologiczną. Do takiej terapii najczęściej wybierane są antybiotyki występujące w dwu formach: parenteralnej i doustnej, różne antybiotyki należące do tej samej grupy, np. parenteralny cefotaksym i doustna cefalosporyna III generacji oraz antybiotyki należące do różnych grup, lecz posiadające podobne spektrum aktywności i podobną farmakokinetykę np. parenteralny ceftriakson i doustny sulfametoksazol z trimetoprimem. Ta forma leczenia może być stosowana w warunkach szpitalnych, a w lżejszych postaciach zakażeń – także w warunkach domowych.

Zastosowanie terapii sekwencyjnej pozwala na szybsze wypisanie chorego ze szpitala, co istotnie obniża koszty leczenia, zmniejsza także ryzyko nadkażenia chorego oporną florą szpitalną.

Obok cefalosporyn grupą leków szczególnie chętnie stosowaną w pediatrii są makrolidy, zwłaszcza w lecznictwie otwartym. Obserwowany wzrost zainteresowania klinicystów makrolidami wynika z dużego wzrostu liczby zakażeń wywołanych przez drobnoustroje "nietypowe" oraz z ich aktywności wobec patogenów typowych. Ponieważ w Polsce makrolidy nie należały nigdy do leków pierwszego rzutu, nie doszło do gwałtownego wzrostu odsetka szczepów opornych. Stare makrolidy (erytromycyna) charakteryzowały się również dużą częstością występowania niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, co też miało wpływ na częstość ich stosowania. Pojawienie się nowych preparatów w tej grupie sprawiło, że bardzo wzrosło zainteresowanie tymi preparatami. Obecnie należy się liczyć z możliwością wzrostu częstości występowania szczepów opornych na makrolidy, zarówno w grupie patogenów typowych, jak i nietypowych (Chlamydia, Mycoplasma).

W Polsce najczęściej opornością na makrolidy charakteryzują się ziarenkowce Gram+, zwłaszcza Streptococcus pneumoniae, krzyżowo oporny na penicylinę. W lecznictwie otwartym w szerokim użyciu są dwa chemioterapeutyki: sulfametoksazol z trimetoprimem oraz pochodne nitrofurantoiny. Oba te leki stosowane są w leczeniu zakażeń układu moczowego, a sulfametoksazol/trimetoprim również w zakażeniach dróg oddechowych.

W tym miejscu należy przypomnieć, że wszystkie postacie zakażeń dróg oddechowych (z wyjątkiem anginy paciorkowcowej) mogą być bezpiecznie leczone sulfometoksazolem z trimetoprimem. W Polsce zarejestrowany jest również sam trimetoprim, którego zastosowanie jest identyczne jak preparatu skojarzonego. Zdaniem wielu autorytetów, nie ma potrzeby stosowania preparatu skojarzonego z sulfonamidem, bowiem większość drobnoustrojów, także w Polsce, jest oporna na sulfonamidy.

W lecznictwie zamkniętym istotną rolę odgrywają antybiotyki aminoglikozydowe i glikopeptydowe. Antybiotyki aminoglikozydowe charakteryzują się aktywnością tylko wobec bakterii tlenowych i znalazły szerokie zastosowanie zarówno w leczeniu zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi, jak i Gram-dodatnimi, zwykle w skojarzeniu z beta-laktamami. Aminoglikozydy charakteryzują się niskimi odsetkami szczepów opornych, rzędu około 20%, co w dużej mierze wynika z ich gwałtownego działania bakteriobójczego, braku selekcji szczepów opornych podczas terapii oraz występowania efektu poantybiotykowego.

Grupę bardzo starych antybiotyków stanowią również glikopeptydy. Wankomycyna, pierwszy preparat z tej grupy, przez wiele lat była stosowana bardzo rzadko, stąd też przez prawie 40 lat nie opisywano szczepów opornych. Pojawienie się w szpitalach zakażeń o etiologii MRSA oraz enterokokowych, spowodowane powszechnym użyciem cefalosporyn, doprowadziło do wzrostu zainteresowania tymi lekami, czego efektem stała się izolacja szczepów Enterococcus opornych na wankomycynę. Szczepy takie izolowane są również w Polsce. W Japonii i USA opisano już także kliniczne szczepy MRSA o obniżonej wrażliwości na wankomycynę.

Aktywność wobec takich szczepów wykazują niektóre nowe preparaty chinolonów oraz preparat skojarzony chinupristiny i dalfopristiny. Pozostaje tylko pytanie, jak długo kolejno wprowadzane do lecznictwa antybiotyki będą wygrywały wyścig z narastającą opornością bakterii. Antybiotyki i chemioterapeutyki są nadal lekami ratującymi życie, jednak nie można ich stosować bez namysłu i konieczności klinicznej. Racjonalna antybiotykoterapia XXI wieku wymaga więc wielkiej wiedzy na temat pojawiających się preparatów, monitorowania zjawiska lekooporności, zarówno w warunkach szpitalnych, jak i w lecznictwie otwartym, niezbędne jest również dynamiczne opracowywanie rekomendacji dla poszczególnych zakażeń. Rekomendacje takie powinny powstawać w grupie ekspertów spośród klinicystów z poszczególnych dziedzin medycyny, mikrobiologów i farmakologów. Dynamika rekomendacji powinna polegać na wprowadzaniu zmian odpowiadających narastającej bakteryjnej oporności.

Gwałtowny wzrost odsetka szczepów opornych na określony antybiotyk może się stać przyczyną okresowego wycofania leku z terapii, aby po poprawie sytuacji epidemiologicznej mógł znowu powrócić do arsenału stosowanych w leczeniu. Takie postępowanie pozwoli na dłużej zachować aktywność antybiotyków wobec drobnoustrojów patogennych dla człowieka.

Prof. dr hab. med. Danuta Dzierżanowska, Zakład Mikrobiologii Klinicznej Instytutu "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
Mgr Urszula Łopaciuk, Zakład Mikrobiologii Klinicznej Instytutu "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie