Przewlekła białaczka limfocytowa – korzyści z nowych terapii

Z prof. Iwoną Hus z Samodzielnej Pracowni Transplantologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie rozmawia Mariusz Kielar.


Fot. Thinkstock

Mariusz Kielar: Przewlekła białaczka limfocytowa jest chorobą, która w chwili rozpoznania u 40–60 proc. pacjentów nie daje żadnych objawów. Co warto wiedzieć na temat epidemiologii tego schorzenia?

Iwona Hus: Z całą pewnością należy zacząć od tego, że jest to najczęstsza białaczka osób dorosłych na zachodniej półkuli i stanowi ponad 30 proc. wszystkich białaczek w tej populacji. Zachorowalność to około 4,2 przypadków/100 tys. osób rocznie. Nieco częściej chorują mężczyźni. Kolejną ważną kwestią jest to, że przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) jest chorobą ludzi starszych – średni wiek przy rozpoznaniu to około 67 – 72 lat, ponad 2/3 chorych ma ponad 65 lat, a jedynie około 10 – 15 proc. jest w wieku poniżej 50. r.ż.

M.K.: Jakie są objawy przewlekłej białaczki limfocytowej? W jaki sposób się ją rozpoznaje?

I.H.: Początek choroby jest zwykle bezobjawowy, stwierdza się jedynie nieprawidłowości w morfologii krwi w postaci leukocytozy z limfocytozą. W bardziej zaawansowanych stadiach klinicznych obserwuje się powiększenie węzłów chłonnych, nawracające zakażenia związane z upośledzeniem odporności, osłabienie, bladość powłok, skazę krwotoczną. U części chorych występują objawy ogólne w postaci utraty masy ciała, nocnych potów, gorączki, osłabienia. Z powodu częstszego niż wcześniej wykonywania badania morfologii krwi, u większości chorych PBL rozpoznaje się we wczesnej, bezobjawowej fazie choroby – wówczas, gdy nie ma jeszcze wskazań do jej leczenia. W przeciwieństwie do większości chorób nowotworowych – w których szybsze rozpoznanie i szybsze rozpoczęcie leczenia stanowi szansę na uzyskanie lepszych wyników, dłuższe przeżycie lub wręcz wyleczenie – przewlekłej białaczki limfocytowej nie leczy się we wczesnych stadiach klinicznych. Wskazaniem do rozpoczęcia leczenia jest zaawansowane stadium kliniczne przy rozpoznaniu lub progresja choroby w trakcie okresu obserwacji. Zbyt wczesne rozpoczęcie leczenia uważane jest za błąd, bowiem – w świetle dotychczasowych danych – inicjacja terapii we wczesnych etapach choroby nie wpływa na wydłużenie przeżycia chorych, a naraża ich na powikłania związane z leczeniem przeciwnowotworowym. Co to oznacza w praktyce? Tak zwaną czujną obserwację – przyjęło się tu powszechnie angielskie określenie watch and wait czyli „obserwuj i czekaj” – ale to zalecenie dla lekarza. Dla pacjenta oznacza to bowiem bardzo często watch and worry czyli „obserwuj i martw się”. Świadomość rozpoznania białaczki jest dla pacjenta bardzo trudna, a jeszcze trudniej zrozumieć decyzję lekarza o braku leczenia. Bardzo istotne znaczenie ma tutaj dobry kontakt między pacjentem a lekarzem. Należy zawsze dokładnie wyjaśnić choremu sytuację, tak aby zmniejszyć jego poczucie lęku o własną przyszłość.

M.K.: Ostatnie lata to czas prawdziwej rewolucji w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. Dzięki nowym lekom, takim jak nowe przeciwciała monoklonalne, inhibitory kinaz (np. idelalizyb, ibrutynib) możliwe stało się ograniczenie leczenia z zastosowaniem typowej chemioterapii. Jakie korzyści zdrowotne wynikają z zastosowania nowych terapii w docelowej grupie pacjentów?

I.H.: PBL, niestety, pozostaje nadal chorobą nieuleczalną, ale faktycznie w ostatnich latach jesteśmy świadkami ogromnego postępu w leczeniu tej choroby. Doba terapii celowanych zaczęła się kilka lat temu wraz z wprowadzeniem do leczenia PBL przeciwciał monoklonalnych. Szczególne zastosowanie ma przeciwciało skierowane przeciw cząsteczce CD20 – wykazano bowiem, że w połączeniu z chemioterapią (fludarabina i cyklofosfamid, schemat FCR) wpływa na wydłużenie całkowitego przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią w pierwszej linii leczenia. Po raz pierwszy wykazano wówczas, że można wydłużyć czas całkowitego przeżycia chorych na PBL, a schemat FCR stał się standardem leczenia pierwszej linii. Ale z powodu istotnej toksyczności – standardem jedynie dla chorych młodszych w dobrym stanie ogólnym, czyli możliwym do zastosowania jedynie u około 30 proc. chorych. Tymczasem, jak wspomniałam, przewlekła białaczka limfocytowa jest chorobą ludzi starszych. Istotna zmiana, która nastąpiła w ostatnich latach, dotyczy wprowadzenia nowych metod leczenia również u ludzi starszych z chorobami współistniejącymi, uniemożliwiającymi zastosowanie agresywnej chemioimmunoterapii, jaką jest FCR. Obecnie u osób starszych zalecana jest immunochemioterapia w postaci połączenia przeciwciał monoklonalnych CD20 (takich jak rytuksymab czy nowe przeciwciało – obinutuzumab) z chlorambucylem. Takie leczenie wydłuża całkowity czas przeżycia w połączeniu z samym chlorambucylem. Obecnie prowadzone badania kliniczne uwzględniają zarówno chorych, u których można, jak i tych, u których nie można zastosować intensywnego leczenia. I wreszcie zupełnie nowa klasa leków nie stosowana dotychczas w leczeniu PBL – inhibitory kinazy tyrozynowej. To leki, które wpłynęły na całkowitą zmianę standardów leczenia przewlekłej białaczki szpikowej. W przypadku PBL hamują one przekazywanie sygnałów przez receptor limfocyta B – sygnałów, które decydują o przeżyciu i proliferacji komórek nowotworowych. W ubiegłym roku Europejska Agencja Leków wydała zgodę na dopuszczenie do obrotu dwóch leków z tej grupy: inhibitora kinazy Brutona (ibrutynib) i inhibitora kinazy fosfatydyloinozytozolu 3 (idelalizyb). Dla obydwu wskazaniem rejestracyjnym w przypadku PBL jest oporna/nawrotowa postać choroby (co najmniej jedna linia wcześniejszego leczenia) oraz leczenie pierwszej linii u chorych z delecją chromosomu 17 (del17p). Obecność del17p łączy się ze szczególnie złym rokowaniem z uwagi na oporność na konwencjonalne metody leczenia. Dotychczas nie było skutecznej terapii dla tych chorych. Drugą grupą, dla której leczenie przy pomocy inhibitorów kinaz tyrozynowych może stanowić szczególną szansę poprawy rokowania, to chorzy z opornością lub krótkim czasem trwania odpowiedzi na leczenie intensywną chemioimmunoterapią. Dla nich bowiem również nie było dotychczas skutecznej opcji terapeutycznej. Obie wymienione sytuacje kliniczne to tzw. PBL wysokiego ryzyka, która stanowi wskazanie do allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych, procedury wiążącej się z dużym ryzykiem śmiertelności okołoprzeszczepowej i rzadko wykonywanej w Polsce. Czy nowe cząsteczki całkowicie ją zastąpią? Zbyt wcześnie na odpowiedź na to pytanie, ale z całą pewnością jest to leczenie przede wszystkim dla tych chorych. Jest to również leczenie, które można zastosować u osób starszych, obciążonych chorobami współistniejącymi, jest ono bowiem stosunkowo dobrze tolerowane. Oczywiście, nowe leki mają również działania niepożądane, przy czym ich profil jest inny niż w przypadku chemioterapii – tego się dopiero uczymy i w miarę dłuższego stosowania będziemy potrafili dokładniej ocenić długoterminowe bezpieczeństwo. Czy te terapie celowane – leki ostatnio zarejestrowane oraz nowe cząsteczki w badaniach klinicznych – stanowią szansę na leczenie PBL bez chemioterapii? O tym się coraz więcej mówi, ale w monoterapii zapewne nie, może w schematach skojarzonych, które są obecnie oceniane w badaniach klinicznych. Niestety, musimy również pamiętać o rosnących kosztach leczenia. Nowe cząsteczki stosowane w monoterapii są znacznie droższe niż leczenie konwencjonalne, a stosowanie schematów skojarzonych jeszcze ten koszt podnosi.

M.K.: W leczeniu starszego pacjenta z przewlekłą białaczką limfocytową oraz ze współwystępującymi problemami internistycznymi wiele zależy od dobrej współpracy między ośrodkiem hematologicznym czy onkologicznym a lekarzem rodzinnym. Czy taka współpraca jest możliwa w obecnych realiach opieki zdrowotnej?

I.H.: Taka współpraca jest z całą pewnością bardzo potrzebna i powinna być możliwa. PBL jest chorobą przewlekłą i – jak pan wspomniał – znaczna większość chorych to osoby starsze, obciążone chorobami współistniejącymi. We wczesnej fazie PBL, bez wskazań do leczenia, choroby współistniejące stwarzają zwykle więcej problemów niż sama białaczka, przy czym lekarze pierwszego kontaktu mają wątpliwości, czy z uwagi na białaczkę leczenie np. chorób krążenia czy cukrzycy powinno być inne? Jeszcze większe wątpliwości budzi często kwalifikacja do zabiegów operacyjnych, a czasami nawet do ekstrakcji zęba. Szczególny problem stanowią zakażenia, których ryzyko jest większe u chorych na PBL z racji zarówno zaburzeń odporności związanych z samą chorobą, jak i leczeniem. Niejednokrotnie chorzy mieszkają daleko od ośrodków hematologicznych, w których są leczeni, dlatego w razie wystąpienia objawów zakażenia zgłaszają się do lekarza pierwszego kontaktu. Oczywiście wiele zależy również od lekarzy hematologów, którzy powinni przekazywać informacje dotyczące odpowiedniego postępowania lekarzom pierwszego kontaktu.