SZ nr 77–84/2012z 8 października 2012 r.
Stuknij na okładkę, aby przejść do spisu treści tego wydania
Kongres ERA-EDTA
Omnes viae renem ducunt
Krzysztof Wróblewski
Zaburzenia funkcji nerek często współistnieją z chorobami sercowo-naczyniowymi i metabolicznymi. Fakt ten wymusza potrzebę prowadzenia badań nad tymi chorobami wśród jak najszerszej grupy pacjentów. Podczas tegorocznego zjazdu europejskiego towarzystwa nefrologicznego (ERA-EDTA – European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association), który odbył się w Paryżu, sporo uwagi poświęcono wpływowi poszczególnych terapii na przeżywalność chorych z przewlekłą chorobą nerek (PChN), m.in. w kontekście cukrzycowej choroby nerek oraz zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej.
Cukrzycowa choroba nerek
Cukrzycowa choroba nerek (CChN) jako postać przewlekłej choroby nerek wywołanej pierwotnie przez cukrzycę stanowi główną przyczynę schyłkowej niewydolności nerek. Zgodnie z wytycznymi NKF-KDOQI (The National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative™) z 2007 r. – CChN definiowana jest jako obecność albuminurii wyrażonej wskaźnikiem ACR (albumine-creatine ration) > 300 mg/g (określanej jako „makroalbuminuria”) lub albuminurii wyrażonej wskaźnikiem ACR pomiędzy 30–300 mg/g (określanej jako „mikroalbuminuria”) przy współistnieniu retinopatii cukrzycowej lub w przypadku cukrzycy typu 1 trwającej powyżej 10 lat. Termin „nefropatia cukrzycowa” powinien być zarezerwowany dla bezpośredniego dowodu na uszkodzenie nerek przez cukrzycę, jakim jest wynik badania histopatologicznego.
CChN związana jest z obecnością przewlekłego stanu zapalnego i nasilonego stresu oksydacyjnego. Czynniki te prowadzą do wystąpienia dysfunkcji śródbłonków naczyń kłębuszków nerkowych, uszkodzenia mezangium, a w konsekwencji do szkliwienia kłębuszków i spadku funkcji nerek wyrażonej szacowanym GFR. We wczesnym etapie rozwoju CChN dochodzi do zaburzeń hemodynamicznych w obrębie kłębuszków nerkowych w postaci hiperfiltracji i wzrostu wewnątrzkłębuszkowego ciśnienia krwi wywołanego przez aktywację układu RAA oraz układ endotelin. To z kolei pobudza produkcję cytokin prozapalnych i nasilających włóknienie (m.in. TGF-beta – transforming growth factor beta). Równolegle nieenzymatyczna glikacja białek w warunkach hiperglikemii aktywuje układ kinaz białkowych oraz metaloprotein prowadząc do zwiększenia procesów oksydacyjnych.
Do dotychczasowych działań mających zapobiegać rozwojowi cukrzycowej choroby nerek należy optymalna kontrola cukrzycy i ciśnienia tętniczego krwi oraz stosowanie leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron i leków blokujących kanały wapniowe. Celem terapeutycznym staje się powstrzymanie procesów zapalnych i oksydacyjnych, a w konsekwencji zatrzymanie zmian hemodynamicznych i strukturalnych w obrębie kłębuszków nerkowych. Nowością terapeutyczną w omawianym aspekcie stał się niewątpliwie bardoksolon.
Metylowany bardoksolon to pochodna kwasu oleanolowego, który powszechnie występuje w większości roślin dwuliściennych (m.in. w dzikiej róży). Metylowany bardoksolon należy do grupy syntetycznych triterpenoidów, które okazały się skuteczne w hamowaniu reakcji oksydacyjnych (wywołanych przez rodniki tlenowe i azotowe), reakcji zapalnych oraz skuteczne w chronieniu przed uszkodzeniem DNA (tym sam modulując procesy karcinogenezy).
Bardoksolon jako antyoksydacyjny modulator zapalenia działa na poziomie jądra komórkowego wchodząc w interakcję ze szlakiem Keap1-Nrf2. Nrf2 to czynnik jądrowy wpływający na transkrypcję licznych enzymów antyoksydacyjnych. Białko Keap1 powoduje ubikwitynację (ubikwityny, będąc swoistego rodzaju drobnym białkiem „znacznikowym”, zaznaczają, które białko ma ulec degradacji) czynnika Nrf2, który z kolei ulega degradacji w proteosomach. Bardoksolon hamując białko Keap1 zwiększa ekspresję genów cytoprotekcyjnych. Działanie bardoksolonu zbliżone jest do działania jednego z typów prostaglandyn (tzw. prostaglandyn cyklopentenowych), które są endogennym aktywatorem Nrf2, dzięki czemu dochodzi do zahamowania procesów zapalnych. Bardoksolon tym samym hamuje szlak prozapalny zależny od czynnika jądrowego NF- kB.
Podczas zeszłorocznej konferencji ERA-EDTA na łamach czasopisma „New England Journal of Medicine” ukazał się artykuł, w którym opublikowano badanie II fazy o akronimie BEAM (52-Week Bardoxolone Methyl Treatment: Renal Function in CKD/Type 2 Diabetes) przeprowadzone wśród 227 pacjentów z CChN będących w IIIb i IV stadium przewlekłej choroby nerek. Pacjentów podzielono na 4 równe grupy, którym przydzielono kolejno: placebo, 25 mg, 75 mg i 150 mg bardoksolonu. Po 24 tygodniach badania stwierdzono znamiennie statystyczną poprawę funkcji nerek wyrażoną wzrostem szacowanego eGFR, a efekt ten utrzymywał się do 52. tygodnia włącznie. Badanie to miało jednak pewne niedoskonałości. Po pierwsze 98% pacjentów stosowało leki blokujące układ RAA, więc nie jest jasne, w jakim stopniu sam bardoksolon miał wpływ na ciśnienie i procesy wewnątrzkłębuszkowe (wszystkie te leki wykazują działanie przeciwzapalne). Po drugie, u pacjentów stosujących bardoksolon w dawce 75 mg i 150 mg/dobę pomimo wzrostu eGFR, obserwowano nieznaczny wzrost wydalania albumin z moczem wyrażony wskaźnikiem ACR, co niejako przeczy działaniu nefroprotekcyjnemu. Po trzecie, u części pacjentów stosujących bardoksolon zaobserwowano znamienny statystycznie spadek masy ciała, więc nie jest jasne, czy był to również istotny niezależny czynnik wpływający na poprawę funkcji nerek.
Dlatego osobną ocenę wpływu bardoksolonu na redukcję masy ciała zaprezentowano podczas tegorocznej konferencji ERA-EDTA, podczas której przedstawiono subanalizę wspomnianego badania BEAM. W dotychczasowych badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych stwierdzono, że aktywacja czynnika jądrowego Nrf2 prawdopodobnie m.in. poprzez hamowanie syntezy kwasów tłuszczowych wpływa również na redukcję ilości tkanki tłuszczowej. W badaniu BEAM po okresie 53-tygodniowej obserwacji stwierdzono, że pacjenci z BMI > 25 kg/m2 (a w szczególności z BMI > 35 kg/m2) stosujący bardoksolon mieli znamienny statystycznie spadek masy ciała w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Zależności takiej nie zaobserwowano u pacjentów z BMI poniżej 25 kg/m2.
Obiecujące wyniki badania BEAM stały się podłożem do rozpoczęcia innego, nadal trwającego badania, tym razem III fazy, o akronimie BEACON (Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes: the Occurrence of Renal Events). Do badania planuje włączyć się docelowo ok. 1600 uczestników, spośród których grupa kontrolna będzie otrzymywała bardoksolon w dawce 20 mg/dzień. Jako złożony punkt końcowy w badaniu tym oceniana będzie konieczność wdrożenia leczenia nerkozastępczego lub przeszczepienie nerki oraz zgon z powodów sercowo-naczyniowych. Pełne wyniki zostaną opublikowane w 2013 r.
Wspomniana blokada układu RAA (renina-angiotensyna-aldosteron) jest złotym standardem w hamowaniu progresji rozwoju CChN, a mimo to – więcej nie znaczy lepiej. Po raz kolejny pokazano, że podwójna blokada układu RAA za pomocą inhibitorów konwertery angiotensyny (ACEI) oraz blokera receptora dla angiotensyny (ARB) nie ma wpływu na spowolnienie progresji nefropatii cukrzycowej w porównaniu ze stosowaniem tych preparatów w monoterapii. Jako potwierdzenie przytoczono małe badanie prowadzone wśród hiszpańskiej populacji, w którym zastosowano terapię łączoną irbesartanu i lisinoprilu. Jako punkt końcowy oceniano m.in. stopień progresji nefropatii cukrzycowej wyrażony wskaźnikiem albumina-kreatynina ACR. Podwójna terapia blokująca układ RAA w podobny sposób redukowała wydalanie albumin wyrażone wskaźnikiem ACR co monoterpia, natomiast wiązała się z większą częstością działań niepożądanych (głównie hiperkaliemii).
Również aliskirem, w którym pokładano duże nadzieje, nie przyniósł spodziewanych korzyści u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek. Aliskiren to pierwszy i jedyny bezpośredni inhibitor reniny, blokujący pierwsze ogniwo układu RAA. Wcześniejsze badanie AVOID z zastosowaniem 300 mg aliksirenu pokazało, że w porównaniu z placebo terapia tym preparatem zmniejsza stopień wydalania albumin z moczem (wyrażony wskaźnikiem ACR) zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i z nadciśnieniem tętniczym. Niestety, kolejne badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Disease Endpoints) przyniosło duże rozczarowanie. Do badania włączono około 8600 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz współistniejącą PChN w stadium III, dotychczas leczonych ACEI lub ARB. Badanie zostało przerwane z powodu wzrostu częstości występowania ostrych zespołów wieńcowych, hiperkaliemii, spadków ciśnienia tętniczego oraz niestety pogorszenia funkcji nerek.
Leki wiążące fosforany
Zaburzenia mineralno-kostne są stałym powikłaniem rozwijającej się przewlekłej choroby nerek już od stadium III. W stadium V dramatycznie wrasta stężenie fosforanów w surowicy, a hiperfosfatemia staje się jednym z głównych czynników odpowiedzialnych za występowanie powikłań sercowo-naczyniowych, a w konsekwencji skraca czas przeżycia pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.
Obok zaleceń dietetycznych istotną rolę w zmniejszaniu fosfatemii pełnią leki wiążące fosforany. Grupę dominującą tych leków (głównie ze względu na cenę) stanowią preparaty zawierające wapń, które niestety sprzyjają hiperkalcemii i mogą przyczyniać się do rozwoju kalcyfikacji naczyń. Do leków niezawierających wapnia należy chorowodorek sewelameru (Renagel®), węglan sewelameru (Renvela®) oraz węglan lantanu (Fosrenol®).
W przeprowadzonym wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym COSMOS podczas 3-letniej obserwacji potwierdzono zależność pomiędzy poziomem fosfatemii a ryzykiem śmierci z powodów ogólnych oraz z powodów sercowo-naczyniowych. Najniższe ryzyko obserwowano wśród pacjentów ze średnim stężeniem fosforu ok. 4,0 mg/dl, natomiast ryzyko wzrastało nawet dwukrotnie przy stężeniach poniżej 3,0 ng/dl i powyżej 6,5 mg/dl. Stosowanie leków wiążących fosforany niezależnie od składu (z wyjątkiem leków zawierających glin) zredukowało śmiertelność z powodów ogólnych oraz sercowo-naczyniowych o ok. 50%, niezależnie od wieku, współistniejących chorób serca, cukrzycy, czasu leczenia nerkozastępczego, a nawet niezależnie od stężenia wapnia, fosforu i PTH w momencie włączenia do badania. Analizując poszczególne grupy stosowanych leków, największą redukcję śmiertelności wykazano wśród pacjentów stosujących preparaty polimerowe z preparatem węglanu lantanu.
Badanie pokazało, że lepiej stosować jakikolwiek lek wiążący fosforan niż żaden, oraz że leki należy ze sobą łączyć, a najlepszy efekt mierzony czasem przeżycia dają leki niezawierające jonów wapnia.
Dodatkowo dla potwierdzenia skuteczności sewelameru można przytoczyć badanie włoskiego badacza, który połowę z 466 pacjentów przydzielił do grupy stosującej sewelamer, a połowę do grupy stosującej preparat wiążący fosforany zawierający wapń. Po 36-miesięcznej obserwacji stwierdzono w grupie przyjmującej sewelamer znaczący spadek śmiertelności z powodów sercowo-naczyniowych (sewelamer zmniejszył progresję rozwoju kalcyfikacji naczyń wieńcowych).
Badanie to jest o tyle ciekawe, iż w poprzednim badaniu z sewelamerem (DCOR) spadek śmiertelności zaobserwowano jedynie w grupie pacjentów powyżej 65. roku życia.