Leczenie bólów nowotworowych

Zasady opublikowane zostały w 1986 r. z zaleceniem ich powszechnego stosowania. W Polsce istnieje wiele publikacji omawiających szczegółowo sposób leczenia, dobór leków przeciwbólowych oraz przyczyny niepowodzeń.



Leczenie zgodnie ze schematem pozwala uwolnić od bólu ok. 80% chorych i takiej też jego skuteczności należy oczekiwać od lekarzy domowych/rejonowych. Postępy, jakie dokonały się w ostatnich latach, to przede wszystkim upowszechnienie schematu WHO wśród lekarzy, wprowadzenie nowych form leków (preparaty o przedłużonym działaniu) oraz zwrócenie większej uwagi na różnicowanie bólów (wyodrębnienie bólów neuropatycznych jako grupy wymagającej innego leczenia niż bóle receptorowe). Wieloletnie doświadczenia ze stosowaniem leków opioidowych umożliwiły wyodrębnienie bólów „przebijających”, a także rozpoznanie nowej kategorii – bólów paradoksalnych, nasilających się po leczeniu morfiną.

Niektórzy lekarze, akceptując generalną zasadę leczenia, chcieliby widzieć stosowanie bardziej aktywnej terapii przeciwbólowej od samego początku, czyli schematu WHO, ale uzupełnionego o stosowanie metod paliatywnej onkologii oraz inwazyjnych metod leczenia przeciwbólowego. Ze strony środowisk pielęgniarskich w Polsce wypływają inicjatywy przekazania leczenia paliatywnego w ich ręce. Prowadzić to może do redukowania zakresu metod i odsuwania opieki paliatywnej od onkologii. Niezależnie jednak od tego, jaki kierunek rozwiązań organizacyjnych zostanie przyjęty, generalne zasady schematu WHO pozostaną podstawą, na której będzie się opierać leczenie przeciwbólowe.

Po raz kolejny przedstawiam więc zasady leczenia przeciwbólowego oparte na wytycznych WHO. Znajomość tych zasad należy do podstawowego wykształcenia lekarzy oraz pielęgniarek pracującymi w dziedzinie onkologii.

Według WHO, kompleksowe leczenie bólów nowotworowych musi uwzlędniać 3 zasadnicze elementy:

1. ocenę bólu,
   
2. przyjęcie odpowiedniej strategii leczenia,
   
3. zapewnienie ciągłości leczenia.
   

Ocena bólu

W ocenie bólu należy się kierować następującymi zaleceniami:

• wierzyć skargom chorego,
  
• ocenić nasilenie bólu,
  
• ocenić stan psychiczny chorego,
  
• zapoznać się szczegółowo z przebiegiem dolegliwości,
  
• przeprowadzić dokładne badanie lekarskie,
  
• zlecić wykonanie i ocenić wyniki niezbędnych badań dodatkowych,
  
• rozważyć możliwość zastosowania różnych metod leczenia przeciwbólowego,
  
• od chwili rozpoczęcia śledzić i oceniać skuteczność zastosowanego leczenia.
  

Ocena bólu powinna się zamknąć rozpoznaniem odpowiadającym na następujące pytania: czy chory ma tylko jeden, czy więcej bólów; czym spowodowany jest każdy z nich, jaki jest mechanizm powstania; jakie leki powinny być skuteczne w leczeniu każdego z rozpoznanych bólów.

Klasyfikacja etiologiczna

• Bóle spowodowane przez nowotwór (naciekanie tkanek miękkich, kości, naciekanie narządów miąższowych, upośledzenie drożności jelit, dróg moczowych, ucisk na nerwy obwodowe, rdzeń kręgowy itp.).
  
• Bóle będące skutkiem przebytego leczenia (uszkodzenie nerwów spowodowane zabiegiem chirurgicznym, radioterapią, toksycznym działaniem chemioterapeutyków).
  
• Bóle związane z chorobą nowotworową (bóle spowodowane odleżynami, zaparciami, zmianami grzybiczymi błon śluzowych, osłabieniem i przymusową pozycją w łóżku).
  
• Bóle współistniejące, które nie mają związku z nowotworem (bóle głowy, bóle krzyża).
  

Klasyfikacja uwzględniająca patomechanizm bólu

• Bóle receptorowe (nocyceptywne), powstające w wyniku drażnienia receptorów bólowych – nocyceptorów kości, tkanek miękkich, trzewi.
  
• Bóle niereceptorowe (neuropatyczne), powstające w wyniku ucisku lub destrukcji struktur nerwowych.
  

Klasyfikacja uwzględniająca wrażliwość na leki opioidowe

• Bóle wrażliwe na opioidy (do tej grupy należy większość bólów receptorowych).
  
• Bóle oporne na działanie opioidów (przede wszystkim bóle niereceptorowe).
  
• Bóle częściowo oporne na opioidy (większość bólów neuropatycznych, niektóre bóle związane z chorobą nowotworową).
  

Niezwykle ważne jest ustalenie, czy chory ma tylko jeden ból, czy też jest ich więcej.

Należy oczekiwać, że 80% chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową ma co najmniej 2 bóle, a 30% ma więcej niż 3 bóle. Każdy z bólów może wymagać innego leczenia z uwagi na różną etiologię i patomechanizm. W dodatku 40–60% chorych ma bóle, które nazywane są bólami przebijającymi. Bóle te wyłamują się z podstawowego schematu leczenia i wymagają podawania dodatkowych „ratujących” dawek leków.

Strategia leczenia

Strategia leczenia opiera się na zasadzie, że słabszy ból wymaga podania leków słabszych, a w miarę nasilania się bólu leki powinny być coraz silniejsze. Podstawowe leki przeciwbólowe podzielono na trzy grupy – „stopnie drabiny analgetycznej”. Leczenie powinno się rozpoczynać od podania leków pierwszego stopnia, jeśli jednak ból nie ustępuje lub narasta, należy dołączyć leki II stopnia, a kiedy i taki sposób leczenia okazuje się nieskuteczny („ból nie ustępuje lub narasta”) – leki II stopnia należy zastąpić silnymi opioidami – stopień III.

Oprócz leków przeciwbólowych na każdym etapie leczenia mogą być stosowane leki uzupełniające (adiuwantowe). Leki te podaje się po ustaleniu konkretnych wskazań, niezależnie od podstawowego schematu leczenia, którym jest podawanie leków przeciwbólowych.

Lista podstawowych leków

Od 1986 r., kiedy to opublikowana została instrukcja WHO, lista stosowanych leków uległa pewnym zmianom. Przede wszystkim przybyły preparaty o przedłużonym działaniu. W niniejszym omówieniu uwzględniono pierwotny, oryginalny układ instrukcji Światowej Organizacji Zdrowia i zalecane wtedy leki, ale lista omówionych leków została uzupełniona o nowe preparaty.

I stopień – proste analgetyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne (nlpz) i paracetamol

Podstawowy mechanizm działania przeciwbólowego tej grupy leków upatrywany jest w zahamowaniu aktywności cyklooksygenazy i tą drogą – powstawaniu prostaglandyn w ognisku zapalenia, np. w otoczeniu guza nowotworowego. Ten mechanizm sprawia, że nlpz są skuteczne w leczeniu bólów receptorowych (nocyceptywnych).

Stosowanie nlpz łączy się zawsze z możliwością wystąpienia niepożądanych działań ubocznych związanych z wyłączeniem fizjologicznych funkcji ochronnych, jakie pełnią prostaglandyny. Najczęściej obserwowane są objawy ze strony przewodu pokarmowego (powstawanie nadżerek lub owrzodzeń błony śluzowej żołądka z ew. krwawieniami do światła przewodu pokarmowego), upośledzenie funkcji nerek, stany skurczowe oskrzeli. Paracetamol nie wykazuje takiego działania i z reguły może być zastosowany jako lek alternatywny.

Leki te różnią się siłą działania i toksycznością. Za najmniej toksyczny uważany jest ibuprofen (400–600 mg co 4 godziny). W leczeniu bólów nowotworowych przydatne są następujące preparaty:

• diclofenac do 100 mg co 12 godz,
  
• ketoprofen 200 mg/24 godz.,
  
• metamizol (pyralgina) 500– 1000 mg co 4 godziny lub 100 mg interwencyjnie w bólach przebijających
  
• paracetamol.
  

Mechanizmy działania paracetamolu jako leku przeciwbólowego ciągle nie są w pełni wyjaśnione; podstawowym mechanizmem jego działania jest selektywne zahamowanie syntezy prostaglandyn w centralnym układzie nerwowym. Paracetamol w dawkach terapeutycznych pozbawiony jest praktycznie działań ubocznych. Wydaje się, że w klinice jest lekiem niedocenianym i stosowanym zbyt rzadko.

Główne zagrożenie stosowania tego leku to potencjalna możliwość wywołania martwicy wątroby, ale podkreślenia wymaga fakt, że toksyczność paracetamolu obserwowana była tylko w przypadkach znacznego przekroczenia dawek terapeutycznych (zatrucia samobójcze) lub w bardzo szczególnych przypadkach zaburzeń metabolizmu leku.

II stopień – słabe opioidy, ewentualnie w połączeniu z lekiem nieopioidowym (jw.)

Kodeina – metylowa pochodna morfiny, łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, jest metabolizowana w wątrobie. Około 10% kodeiny ulega przemianie do morfiny i prawdopodobnie tylko ta część jest odpowiedzialna za działanie analgetyczne leku. Siła analgetyczna kodeiny odpowiada 1/10 morfiny.

Leczenie rozpoczyna się dawkami 30 mg co 4 godziny, które zwykle łączy się z 300–500 mg paracetamolu. Zwiększanie dawki może się odbywać o 10 mg kodeiny na dawkę i z odpowiednim zwiększeniem dawki paracetamolu. Kodeina daje objawy niepożądane, charakterystyczne dla opioidów. Należą do nich: nudności, wymioty, bóle nadbrzusza i stany skurczowe dróg żółciowych. Zaparcia występują u wszystkich chorych leczonych kodeiną i powinny być zwalczane od samego początku.

Tramadol (Tramal, Trodon); oprócz aktywacji receptorów opioidowych wywiera działanie analgetyczne poprzez zahamowanie wychwytywania zwrotnego serotoniny i noradrenaliny w synapsach zstępującego układu kontroli bólu rdzenia kręgowego. W leczeniu bólów nowotworowych należy go podawać co 4 godz. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 600 mg (6 x 100 mg). Podwójny, synergistyczny mechanizm działania sprawia, że przy porównywalnym efekcie analgetycznym częstotliwość powodowania zaparć jest niższa (ok. 40%), niż ma to miejsce podczas leczenia kodeiną. Na początku leczenia tramadolem często stwierdza się dokuczliwe objawy uboczne. Są to poty, nudności i wymioty, czasami lekkie splątanie. Zadaniem lekarza jest poinformowanie chorego, że objawy te wystąpią oraz że prawdopodobnie po dwóch dobach miną. Brak takiej informacji może spowodować odstawienie leku we wczesnej fazie leczenia.

Tramadol jest coraz chętniej stosowanym lekiem z grupy słabych opioidów.

III stopień – silne opioidy wraz z lekiem nieopioidowym

Morfina podawana doustnie w postaci prostego roztworu wodnego jest podstawowym lekiem w leczeniu bólów o znacznym nasileniu. Morfinę można stosować w szerokiej rozpiętości dawek: od 5 mg do więcej niż 200 mg co 4 godziny. Ustalenie dawki skutecznej jest zazwyczaj łatwe. U chorych leczonych uprzednio słabymi opioidami leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 10 mg co 4 godziny, u nie leczonych dawką wstępną może być 5 mg. Jeśli efekt analgetyczny jest niewystarczający: niecałkowite ustąpienie bólu, zniesienie bólu na okres krótszy niż 4 godziny – kolejna dawka powinna być o 50–100% wyższa. Utrzymująca się nadmierna senność, utrudniony kontakt, dezorientacja przy dobrym działaniu przeciwbólowym wskazują na potrzebę obniżenia dawkowania, ale najlepiej zrobić to po dwóch dobach (po tym czasie objawy te mogą zmniejszyć się samoistnie). Kolejne dawki powinny być o 50% niższe od zastosowanej początkowo. U większości chorych wystarczające są dawki od 5 do 30 mg.

Inną formą podawania morfiny są tabletki o przedłużonym, kontrolowanym czasie uwalniania substancji czynnej. Tabletki podaje się co 12, wyjątkowo co 8 godzin. Produkowane są również tabletki działające przez 24 godziny (preparat Kapanol – Glaxo, który może będzie dostępny w Polsce).

Wielkość dawki dobowej morfiny o przedłużonym działaniu powinna być taka sama jak przy podawaniu roztworu wodnego. Np. chory wymagający podania 60 mg morfiny na dobę może otrzymać 6x10 mg (10 mg co 4 godziny) w roztworze wodnym lub 2 razy dziennie 30-mg tabletkę morfiny o przedłużonym działaniu.

Chorzy otrzymujący tabletki o przedłużonym działaniu powinni być zaopatrzeni również w roztwór wodny morfiny. Konieczność taka wynika z występowania bólów przebijających – napadowych, krótkotrwałych epizodów bólowych, pojawiających się pomimo regularnego leczenia morfiną. Wystąpienie bólów przebijających jest wskazaniem do podania dodatkowej, pełnej dawki morfiny o szybkim działaniu bez zmiany dawek stosowanych w leczeniu bólu podstawowego. Leczenie morfiną zawsze związane jest z powodowaniem zaparć, a u ok. 20% chorych – nudności lub wymiotów. Regułą powinna być profilaktyka zaparć – zalecenia dietetyczne, stosowanie środków rozluźniających stolec, metoclopramidu oraz leków przeczyszczających.

Fentanyl, podobnie jak morfina, jest czystym agonistą receptora opioidowego mi. Wykazuje działanie analgetyczne równoważne morfinie w dawkach 75–100 razy niższych. Niska masa cząsteczkowa i dobra rozpuszczalność w tłuszczach czynią go szczególnie przydatnym do stosowania przezskórnego. Preparat TTS fentanyl (ang. transdermal therapeutic system) jest od niedawna dostępny w Polsce, lecz ma już swoją ustaloną pozycję w leczeniu bólów nowotworowych. Stosowane są plastry o 4 różnych wymiarach, a tym samym 4 różnych szybkościach uwalniania leku: 25, 50, 75 i 100 mg/h. Zapotrzebowanie na lek można wyliczyć na podstawie ustalonego wcześniej zapotrzebowania na morfinę.

Sposób uwalniania leku do tkanki podskórnej i dalej do krwiobiegu sprawia, że po naklejeniu plastra działanie analgetyczne rozpoczyna się po kilkunastu godzinach. Do czasu wystąpienia działania przeciwbólowego chory powinien otrzymywać inne leki przeciwbólowe (najlepiej morfinę). Np. w chwili przyklejenia plastra podaje się również tabletkę morfiny o przedłużonym działaniu. Kolejna tabletka nie będzie już potrzebna, gdyż po 12 godzinach ujawni się działanie fentanylu. W przypadku stosowania roztworu wodnego po naklejaniu plastra należy podać kolejne 3 pełne dawki morfiny co 4 godziny.

Stężenie terapeutyczne fentanylu po podaniu przezskórnym utrzymuje się na stałym poziomie przez ok. 3 doby. Kolejne plastry należy więc zmieniać co 3 dni.

Chorzy leczeni TTS fentanylem muszą być zaopatrzeni w wodny roztwór morfiny. Będzie ona potrzebna do leczenia bólów przebijających (podobnie jak w przypadku leczenia morfiną w tabletkach o przedłużonym działaniu). Zaparcia, nudności i wymioty są rzadsze podczas stosowania fentanylu niż morfiny. Wadą preparatu jest jego wysoka cena.

Aby uzyskać wysoką skuteczność leczenia wymienionymi lekami przeciwbólowymi, konieczne jest przestrzeganie szeregu zasad. Za najważniejsze uznaje się dwie następujące:

• Leki należy podawać w stałych odstępach czasu, „według zegara”, aby utrzymać stałe stężenie terapeutyczne leku, wyprzedzać i zapobiegać nasileniom bólów. (Zasada ta jest przeciwstawiana sposobowi podawania leków na żądanie chorego, „w razie bólu”.) U chorych, którzy mają stałe bóle, jest to jedyny racjonalny sposób leczenia i zapobiegania nasileniom bólów przebijających ponad poziom możliwy do uśmierzenia. Preparaty powinny być podawane z częstotliwością odpowiadającą ich własnościom farmakologicznych. Większość preparatów o bezpośrednim uwalnianiu (paracetamol, kwas acetylosalicylowy, kodeina, tramadol, roztwór wodny morfiny) musi być podawana co 4 godziny. Preparaty o przedłużonym, kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, np. tabletki morfiny, wystarczy podawać co 12 godzin (wyjątkowo – co 8 godzin), a plastry z fentanylem zmienia się co 3 dni (w wyjątkowych przypadkach co 2 dni).
  
• Wybór leku dokonywany jest na podstawie jego skuteczności, tj. według opisanych stopni „drabiny analgetycznej”. Lek powinien być zmieniony na silniejszy (wyższego stopnia), gdy tylko stanie się nieskuteczny (ból nie ustępuje lub się nasila).
  

Kolejne zasady stosowania schematu to:

• Dawki leków powinny być ustalane indywidualnie dla każdego chorego. Dawką prawidłową jest ta, która zapewnia ustanie bólów na właściwy dla danego leku okres. Leki, które wykazują efekt pułapowy (proste analgetyki, słabe opioidy, buprenorfina) mają ograniczony zakres dawek; od minimalnej dawki analgetycznej do dawki maksymalnej. Dalsze zwiększanie dawki nie prowadzi do nasilenia działania. W grupie silnych opioidów nie istnieje sprecyzowane pojęcie dawki maksymalnej i dawki można stopniowo zwiększać w sposób praktycznie nieograniczony.
  
• Preferowaną drogą podania leków jest droga doustna. Sposób ten jest wygodny, naturalny, nieinwazyjny i nie uzależnia chorego od innych osób. Za równoważną drogę podania można uznać system przezskórny.
  
• Należy zwalczać towarzyszącą bezsenność.
  
• Konieczne jest systematyczne przeciwdziałanie objawom ubocznym leczenia.
  
• Przebieg leczenia musi być uważnie śledzony. Chodzi o zapewnienie maksimum komfortu przy minimum objawów ubocznych.
  

Kolejna zasada skutecznej farmakoterapii dotyczy stosowania leków uzupełniających (adiuwantów). Leki te mogą i powinny być podawane, zależnie od wskazań, na każdym etapie (stopniu) leczenia. Wskazania do stosowania leczenia uzupełniającego mogą wynikać z charakteru bólów lub/i konieczności leczenia innych niż ból objawów występujących u konkretnych chorych.

Leki przeciwdepresyjne

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (tpld) stosowane są jako leki z wyboru w leczeniu bólów neuropatycznych. Są skuteczne szczególnie w sytuacjach, gdy bólom towarzyszą dodatkowe sensacje czuciowe, jak allodynia – odczuwanie jako ból dotyku, dmuchnięcia, przeczulica skórna lub niedoczulica. Efekt przeciwbólowy występuje późno, po kilku, kilkunastu dniach stosowania i nie jest tak wyraźny jak po lekach przeciwbólowych.

Skuteczne dawki amitryptyliny w leczeniu przeciwbólowym wynoszą 50-100 mg (najczęściej 75 mg). Leczenie rozpoczyna się zazwyczaj od podania 25 mg, na noc. Co dwa dni zwiększa się dawkę o kolejne 25 mg, dochodząc do dawki skutecznej. Szybkość zwiększania dawki może być mniejsza w przypadku nasilonych objawów cholinolitycznych (suchość w ustach). Innym sposobem zredukowania objawów ubocznych jest rozpoczynanie od niższych dawek – 10 mg. Wtedy dłużej dochodzi się do dawki terapeutycznej. Stosowanie wyższych niż 75–100 mg dawek leku, chociaż mogłoby poprawić skuteczność analgezji, jest niecelowe z uwagi na niepożądane działania uboczne. Dawkowanie imipraminy i doxepiny jest takie samo jak amitryptyliny.

Mianseryna jest czteropierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym. Obserwacje kliniczne wskazują, że może być przydatna w leczeniu przewlekłych stanów bólowych, podobnie jak tlpd. Jest lepiej tolerowana i dlatego stosuje się ją u chorych, u których istnieją przeciwwskazania do podania tlpd. W leczeniu przeciwbólowym nie ma potrzeby przekraczania dawki 100 mg/dobę.

Leki przeciwdrgawkowe

Są szczególnie użyteczne w leczeniu bólów neuropatycznych mających charakter palenia, przeszywania, którym towarzyszą nagłe zaostrzenia porównywane do rażenia prądem elektrycznym.

Najczęściej stosowana jest karbamazepina w dawkach podzielonych, wzrastających od 200 do 800 mg/dobę, fenytoina 300–500 mg/dobę i klonazepam 4–8 mg/dobę.

Kortykosteroidy

Dexamethason znajduje szerokie zastosowanie z uwagi na wielokierunkowe działanie. Jest lekiem podstawowym w leczeniu bólów spowodowanych ciasnotą śródczaszkową, uciskiem rdzenia kręgowego. Powinien być stosowany w bólach spowodowanych uciskiem guza na korzenie nerwowe, ale w tych przypadkach efekt może być mierny lub wcale nie wystąpić. Znajduje też zastosowanie w leczeniu rozsianych bólów kostnych. Niespecyficzne działanie deksametazonu wykorzystywane jest do poprawienia apetytu.

Deksametazon podawany jest w różnych dawkach: od 2–4 mg dla poprawienia apetytu i nastroju do 16–24 mg (lub więcej) w zwalczaniu ciasnoty śródczaszkowej i ucisku rdzenia.

W leczeniu bólów nowotworowych znajdują zastosowanie także leki rozluźniające mięśnie: baklofen, diazepam (w bólach mięśniowych), leki przeciwlękowe: diazepam, alprazolam, hydroksyzyna, leki przeciwdepresyjne, leki uspokajające i nasenne: haloperidol, midazolam, nitrazepam i ww.

Do grupy leków uzupełniających zalicza się również te, które stosowane są w leczeniu niepożądanych objawów ubocznych wywołanych lekami przeciwbólowymi. Najczęściej zastosowanie znajdują: leki przeciwwymiotne metoclopramid, chlorpromazyna, haloperidol, thiethylperazyna (Torecan), antagoniści 5-HT3 (Zofran, Navoban) oraz inne – przeczyszczające, rozkurczowe.

Zapewnienie ciągłości leczenia

Zakłada się, że leczenie chorych na nowotwory złośliwe powinno stanowić pewną całość. Leczenie objawowe w terminalnej fazie choroby ma być kontynuacją wcześniejszych działań medycznych, związanych z ustalaniem rozpoznania i leczeniem przyczynowym.

Leczenie przeciwbólowe jest niezwykle ważnym, ale tylko jednym z elementów opieki nad chorymi z nieuleczalną chorobą nowotworową.


Wybrane pozycje piśmiennictwa w języku polskim:

1. Centrum Onklogii w Warszawie. „Zasady rozpoznawania i leczenia nowotworów”. Red. Kułakowski A., Towpik E. PFESO, Warszawa 1997.

2. Dobrogowski J., Kuś M., Sedlak K., Wordliczek J. „Ból i jego leczenie”. Springer PWN, Warszawa 1996.

3. Expert Working Group of the European Associaton for Palliative Care. „Morfina w leczeniu bólu nowotworowego: sposoby podawania leku.” NOWOTWORY 1998; 48: 507–516.

4. Hilgier M., Jarosz J. „Ból nowotworowy – problem dla anestezjologów.” TERAPIA 1996; 4: 10–20.

5. Jarosz J, Hilgier M. „Leczenie bólów nowotworowych.” Wyd. Czelej, Lublin 1997.

6. Jarosz J. „Leczenie objawowe w opiece paliatywnej.” W: „Nowotwory jelita grubego” red. Nowacki M. P. Wiedza i Życie 1996: 398–418.

7. Jarosz J. „Leczenie przeciwbólowe oraz opieka paliatywna i terminalna.” NOWA MEDYCYNA 1998; 5: 20–22.

8. Jarosz J., Hilgier M. „Leczenie bólu nowotworowego.” TERAPIA 1996; 9: 23–40.

9. Jarosz J., Hilgier M. „Opieka paliatywna w onkologii.” NOWA MEDYCYNA 1996; 6: 48–51.

10. Jarosz J., Hilgier M. „Zasady leczenia bólów nowotworowych.” Nowotwory 1995; 45supl.: 45.

11. Kujawska-Tenner J., Łuczak J., Okupny M., Kotlińska A., Dangel T. „Zwalczanie bólów nowotworowych.” Ministerstwo Zdrowia i Opieki Społecznej, Warszawa 1994.

12. Saint – Maurice C., Muller A., Meynadier. „Ból – diagnostyka, leczenie i prewencja.” Gebethner i Ska, Warszawa 1998.

13. Sowiński P., Jarosz J. „Doustne podawanie analgetyków w bólach nowotworowych.” NOWOTWORY, 1987; 37: 301–306.

14. Twycross R. G., Frampton D. R. „Opieka paliatywna nad terminalnie chorym.” Hospicjum Bydgoszcz 1996.

15. Twycross R. G., Lack S. A. „Leczenie terminalnej fazy choroby nowotworowej.” PZWL, Warszawa 1991.