Efekty leczenia SMA u osób dorosłych

Jeszcze rok temu nikt nie marzył o skutecznym leczeniu SMA, czyli rdzeniowego zaniku mięśni. Na szczęście ten smutny czas zarówno pacjenci, jak i lekarze mają już za sobą. Decyzja refundacyjna dotycząca nusinersenu, nowoczesnego leku stosowanego w terapii SMA, została podjęta przez Ministerstwo Zdrowia pod koniec 2018 roku. Lek został objęty refundacją od stycznia 2019 roku, a pierwsze podania rozpoczęły się na początku marca 2019 roku. To był niezwykły moment dla chorych, ich rodzin oraz dla opiekujących się nimi lekarzy.

Dlaczego to takie ważne?

SMA (ang. spinal muscular atrophy), czyli rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą uwarunkowaną genetycznie. Zalicza się ją do chorób rzadkich. Jest dziedziczona w sposób recesywny, co oznacza, że dziecko dziedziczy ją zwykle po obojgu rodzicach. Rodzice są osobami sprawnymi i zazwyczaj nie spodziewają się, że przekażą potomstwu wadliwy gen. Sposób dziedziczenia sprawia, że w jednej rodzinie nawet kilkoro dzieci może cierpieć na rdzeniowy zanik mięśni. Ale nie wszystkie dzieci chorują w taki sam sposób. Różny może być czas wystąpienia objawów i ich nasilenie. Najczęściej SMA rozpoznaje się w wieku dziecięcym.

U podłoża choroby są mutacje genu, który określany jest skrótem SMN1. Każdy zdrowy człowiek ma gen SMN1 i podobny do niego, ale nie identyczny, gen SMN2. Gen SMN1 odpowiada za produkcję bardzo ważnego białka, które nazywa się białkiem życia neuronów ruchowych. Dzięki niemal identycznemu genowi SMN2 również powstaje białko, ale jest go mniej niż dzięki funkcji SMN1. Jest ono także mniej trwałe. U zdrowego człowieka ilość tego białka nie ma znaczenia, ale u osoby chorującej na rdzeniowy zanik mięśni jest tak, że im więcej białka wytwarzanego przez gen SMN2 (czyli większa liczba kopii SMN2), tym zazwyczaj łagodniej przebiega choroba.

W najcięższych, ale i najrzadszych przypadkach choroba może ujawnić się już w okresie życia płodowego. To tzw. SMA0. Najczęściej występuje postać wczesnoniemowlęca, czyli SMA1. Dziecko wydaje się zdrowe w kilku pierwszych miesiącach życia, jednak nie pojawiają się u niego żadne umiejętności ruchowe, jakie obserwuje się u dzieci zdrowych. Bez leczenia farmakologicznego u tych dzieci szybko rozwijała się niewydolność oddechowa, która bywa przyczyną śmierci.

Nieco bardziej przewlekle przebiega kolejna postać choroby, czyli SMA2. Objawy obserwuje się w drugim półroczu życia, dzieci siedzą, ale nie chodzą samodzielnie. I kolejna postać choroby SMA3, w której dziecko samodzielnie siedzi, z czasem zaczyna chodzić. Jednak z powodu postępu choroby umiejętności te, po kilku lub kilkunastu latach, zostają utracone. SMA to choroba z grupy schorzeń nerwowo-mięśniowych. Ciężka, postępująca i prowadząca do znacznej niepełnosprawności. Z powodu wady genetycznej, którą są obciążeni chorzy, dochodzi do obumierania neuronów w rdzeniu kręgowym, odpowiadających za skurcze i rozkurcze mięśni. Brak impulsów nerwowych prowadzi do uogólnionego osłabienia i postępującego zaniku mięśni. Czucie i dotyk u chorych nie są zaburzone, a rozwój poznawczy i emocjonalny przebiega prawidłowo. SMA jest najczęstszą genetyczną przyczyną śmierci dzieci do drugiego roku życia, o ile nie wprowadzi się leczenia.

Trochę statystyki

Choroba dotyka osoby w różnym wieku, jednak w ponad 90. proc. przypadków objawy pojawiają się w okresie niemowlęcym albo wczesnym dzieciństwie. Jak wiemy, SMA rozwija się w wyniku mutacji w genie odpowiedzialnym za kodowanie SMN, białka niezbędnego do funkcjonowania neuronów motorycznych. Taką mutację ma w Polsce średnio jedna na 35 osób. Jeżeli oboje rodzice są nosicielami tej wady genetycznej, istnieje 25-proc. ryzyko, że ich dziecko będzie miało SMA. Rozpowszechnienie rdzeniowego zaniku mięśni w Polsce nie jest dokładnie poznane. Szacuje się, że obecnie w naszym kraju żyje około 850–900 chorych z SMA. Polskie wskaźniki epidemiologiczne nie odbiegają od światowych. Z opublikowanych badań wynika, że każdego roku rodzi się w Polsce około 50 dzieci, u których rozpoznaje się rdzeniowy zanik mięśni. W tej grupie są dzieci, które rozwiną SMA1 w pierwszych miesiącach życia i pacjenci z SMA2 i SMA3, u których objawy choroby wystąpią później.

Zachęcające wyniki

O tym, że nusinersen jest skutecznym lekiem w przypadku dzieci chorujących na SMA wiedziano od dawna. Dane dotyczące dorosłych były niepełne, aczkolwiek bardzo obiecujące. Ale w kwietniu 2020 roku w czasopiśmie „The Lancet Neurology” opublikowano wyniki największych badań obserwacyjnych, które wskazują na korzyści płynące ze stosowania preparatu nusinersen także u dorosłych pacjentów z SMA. Nusinersen jest pierwszym na świecie lekiem zatwierdzonym do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (5q SMA) we wszystkich postaciach i u pacjentów w każdym wieku. Najnowsze, obserwacyjne badanie przeprowadzone przez niemieckich klinicystów z dziesięciu ośrodków akademickich oceniają wpływ leku na pacjentów nastoletnich i młodych dorosłych, cierpiących na rdzeniowy zanik mięśni z mutacją chromosomu 5q. Niezależni badacze, dr Tim Hagenacker i prof. Christoph Kleinschnitz ze szpitala uniwersyteckiego w Essen oraz pozostali członkowie zespołu badawczego z dziewięciu innych ośrodków leczenia chorób nerwowo-mięśniowych w Niemczech, opisali swoje doświadczenia kliniczne dotyczące pacjentów z później uaktywniającym się SMA. Obserwacji poddano 124 dorosłych pacjentów z SMA (typu 2 i 3) z dziesięciu ośrodków leczenia chorób nerwowo-mięśniowych w Niemczech, w większości z Essen, Drezna i Ulm. Wyniki oparte są na ocenie punktacji osiągniętej przez pacjentów w kilku skalach sprawności motorycznych, w tym HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), RULM (Revised Upper Limb Module) i 6MWT (6-Minute Walk Test), czyli teście 6-minutowego marszu. Spośród 124 pacjentów biorących udział w badaniu 57 (20 kobiet i 37 mężczyzn) było obserwowanych przez 14 miesięcy. Średni wiek chorych to 43 lata, a przedział wiekowy – od 16 do 59 lat z SMA typu 2 (35%) lub typu 3 (65%). 40 proc. badanych mogło chodzić. Dowiedziono, że terapia, która trwała 14 miesięcy dała stałą poprawę funkcji ruchowych. Okazało się także, że pacjenci leczeni preparatem nusinersen uzyskali poprawę w skali HFMSE (maks. 66 punktów) średnio o 3,12 punktu. Poprawa była większa u pacjentów z SMA typu 3 niż u pacjentów z SMA typu 2 (4,2 vs. 1,1 punktu), a ponadto znaczniejsza u pacjentów zdolnych do chodzenia (4,6 vs. 2,1 punktu). Wiek pacjenta nie miał wpływu na stopień poprawy. Mediana wyników w teście RULM (maks. 37 punktów) poprawiła się o 1,09 punktu. Podobnie jak w przypadku skali HFMSE, nie stwierdzono korelacji między poprawą sprawności a wiekiem chorego. W teście 6-minutowego marszu (6MWT) po 14 miesiącach terapii pacjenci mogli przejść średnio o 46 metrów więcej.

Kolejnym wnioskiem z poczynionych obserwacji jest to, że nusinersen podawany dorosłym chorym jest lekiem bezpiecznym i skutecznym. W naturalnym przebiegu SMA sprawność dorosłych chorych z czasem się znacznie pogarsza. Wielu traci zdolność chodzenia i możliwość codziennej samoobsługi. Nowoczesna terapia, niezależnie od wieku chorego, nie tylko stabilizuje funkcje ruchowe, ale także je poprawia. Im dłużej trwa leczenie, tym więcej utraconych funkcji ruchowych powraca. Osoby dorosłe leczone nusinersenem odzyskały funkcje motoryczne ramion, co pozwoliło im lepiej wykonywać codzienne zadania i żyć bardziej niezależnie. Dowiedziono też, że im wcześniej dorośli pacjenci rozpoczęli terapię, tym lepsze osiągali wyniki.

Polacy nie gęsi

Dla polskich ekspertów wyniki opublikowanych badań nie były zaskoczeniem, ponieważ mają już swoje cenne własne obserwacje.

– Wyniki, które opublikowali lekarze z Niemiec, potwierdzają skuteczność i pozytywne działanie leku u ludzi dorosłych – mówi prof. dr hab. n. med. Anna Kostera-Pruszczyk, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii WUM. – To jest niezwykle cenne, ponieważ badania kliniczne, które były podstawą do rejestracji leku, były prowadzone w młodszej populacji. Oczywiście, biorąc pod uwagę mechanizm działania nusinersenu, mieliśmy pełne prawo przypuszczać, że lek będzie skuteczny u wszystkich chorujących na rdzeniowy zanik mięśni, natomiast teraz mamy tego dowód na dużej grupie pacjentów, w tzw. prawdziwym świecie, czyli tam, gdzie leczenie prowadzone jest u chorych w różnym wieku, z różnym stopniem zaawansowania choroby. Na co dzień widzimy chorych, których stan znakomicie się poprawia, nawet jeżeli wyjściowo stopień ich niepełnosprawności był bardzo znaczny. Obserwujemy również bardzo dobry efekt leczenia u tych, którzy nadal chodzą samodzielnie – wyraźnie wydłuża się u nich dystans, jaki mogą pokonać na własnych nogach. Chorzy na naszych oczach odzyskują to, co zabierała im choroba, odzyskują również te funkcje, które były już utracone.

Polscy neurolodzy w drugiej połowie tego roku będą mogli przedstawić własne obserwacje, a to dlatego, że w Polsce nie ma jeszcze zbyt wielu chorych, którzy są leczeni przez 14 miesięcy. W Polsce leczenie pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni zostało wdrożone szybko, pod koniec 2019 korzystało z niego już 60 proc. pacjentów z SMA, zarówno dzieci, jak i dorosłych.

– Ośrodki niemieckie, funkcjonujące w znacznie zamożniejszym systemie ochrony zdrowia, pracowały na „swoje” 60 proc. dwa lata, nasze – niespełna rok – podkreśla prof. Anna Kostera-Pruszczyk. W Polsce leczenie jest prowadzone w 30 oddziałach neurologii i neurologii dziecięcej. Koronawirus pokrzyżował nieco nasze plany, ale mam nadzieję, że do końca tego roku uda się wszystkich chorych wprowadzić do programu lekowego. Obecnie na leczenie nie czekają noworodki z rozpoznanym SMA. Mamy też swoje spektakularne sukcesy. W Rzeszowie, w Klinice Neurologii Dziecięcej zespół doktor Elżbiety Czyżyk podał nusinersen w drugiej dobie życia dziecka. To ogromny sukces. To także pokazuje determinację, z jaką działamy, jeżeli możemy leczyć, robimy to natychmiast.

Trzy warunki leczenia

SMA jest chorobą przewlekłą. Zarówno mechanizm przebiegu choroby, jak i mechanizm działania leku pokazuje, że leczenie musi być prowadzone przewlekle. Ale schemat leczenia jest taki sam dla wszystkich chorych, niezależnie od nasilenia objawów i wieku pacjentów. Zasady udziału w programach lekowych są szczegółowo opisane przez NFZ. Przed rozpoczęciem leczenia trzeba spełnić trzy główne warunki. Po pierwsze, badaniem genetycznym należy potwierdzić rozpoznanie SMA. Po drugie, musi istnieć możliwość podania leku bezpośrednio do kanału kręgowego, bo tak się podaje lek. Trzecim warunkiem jest zgoda pacjenta na leczenie.

Więcej niż podanie leku

Ale samo podawanie leku to nie wszystko. Chorym potrzebna jest opieka wielospecjalistyczna, aby reagować na zmiany zachodzące w organizmie chorego. Zakres niezbędnych konsultacji zapisany jest w programie lekowym NFZ. Jego podstawą jest podanie leku i monitorowanie postępu choroby. Ale w rzeczywistości konieczne jest także zdobycie doświadczenia w opiece nad dorosłymi chorymi z SMA. A to wymaga czasu. Poza tym program lekowy jest zaledwie zalążkiem opieki koordynowanej, trudnej do uzyskania w naszym chronicznie niedofinansowanym systemie ochrony zdrowia. Systemie cierpiącym na niedobory kadrowe i niedostrzegającym potrzeb pacjentów zmagających się z chorobami rzadkimi. W modelu kompleksowej opieki nad pacjentem z SMA, podczas zaplanowanej wizyty stan zdrowia pacjenta monitoruje nie tylko neurolog, ale także ortopeda, fizjoterapeuta, dietetyk, pulmonolog czy anestezjolog. W naszym systemie nie zawsze jest to możliwe. Specjaliści robią, co mogą, aby swoim pacjentom zapewnić jak najlepszą opiekę, ale nie na wszystko mają wpływ, bo wiele spraw wymaga rozwiązań systemowych. Najważniejsze jednak, że polscy chorzy mają dostęp do terapii nusinersenem, leczenia, które czyni ich życie łatwiejszym.

Opis badania jest dostępny online i został opublikowany w drukowanym wydaniu czasopisma „The Lancet Neurology” w kwietniu 2020.