Choroba Parkinsona w polskich realiach

O chorobie Parkinsona słyszał każdy, wszyscy wiedzą też, że jest to schorzenie neurologiczne, upośledzające sprawność funkcjonowania chorych. na tym poziomie jednak powszechna wiedza w naszym społeczeństwie na temat choroby parkinsona się kończy.

Każdy lekarz wie z kolei, że mamy tu do czynienia z jednym z możliwych uszkodzeń wyspecjalizowanej funkcjonalnie części mózgu, zwanej układem pozapiramidowym. W zaburzeniu tym dochodzi do postępującego uszkodzenia komórek nerwowych, znanych jako neurony istoty czarnej. Komórki te wydzielają dopaminę, kontrolującą między innymi prawidłowość koordynacji funkcji układu ruchu.

Niedobór dopaminy jest więc główną przyczyną pojawiania się postępujących objawów neurologicznych, z których najbardziej znane są drżenia kończyn i wzmożone napięcie mięśniowe (uogólniona „sztywność”). Z tego powodu schorzenie określano pierwotnie jako „drżączkę porażenną”. Obecna stosowana nazwa choroby pochodzi od nazwiska angielskiego lekarza z przełomu XVIII i XIX wieku, Jamesa Parkinsona, który jako pierwszy opisał zespół jej typowych objawów.

Obserwacje dr. Parkinsona uhonorowano dodatkowo, ustanawiając dzień jego urodzin, 11 kwietnia, corocznym Światowym Dniem Osób z Chorobą Parkinsona. Decyzję taką podjęło Europejskie Stowarzyszenie Osób z Chorobą Parkinsona (EPDA), które zrzesza 45 organizacji z różnych krajów, w tym polską Fundację „Żyć z chorobą Parkinsona”.

Epidemiologia choroby Parkinsona jest dość dobrze poznana. Wiemy, że choroba dotyka średnio ok. 0,3 proc. osób w populacji ogólnej krajów uprzemysłowionych, jednak w starszych grupach wiekowych odsetek ten jest znacznie wyższy. Na przykład w badaniu PolSenior, w którym przeprowadzono wieloaspektową ocenę codziennego funkcjonowania Polaków w różnych okresach starości, objawy tej choroby stwierdzono u 0,56 proc. badanych osób między 55 a 59 rokiem życia, a już u 2,6 proc. pacjentów w grupie po 65 roku życia.

Stwierdzono natomiast geograficzne różnice w częstości występowania choroby Parkinsona, zauważalne nawet w obrębie tego samego kraju. W polskiej populacji osób po 65 roku życia schorzenie to występowało u 3,5 proc. pacjentów z północy Polski, u 2,7 proc. pacjentów z centralnej Polski, a jedynie u 1,9 proc. pacjentów ze wschodnich rejonów naszego kraju. Obraz kliniczny może nieco się różnić u poszczególnych pacjentów, ale przede wszystkim zależy od etapu rozwoju choroby.

Na początku choroby najczęściej mamy do czynienia z jednostronnym drżeniem kończyny górnej lub dolnej, ale mogą też występować objawy narastającego zesztywnienia (efekt utrzymującego się, wzmożonego napięcia mięśni) oraz zaburzenia ruchowe całego ciała – zarówno w postaci spowolnienia ruchowego, a nawet bezruchu, jak i – wręcz przeciwnie – nasilonych ruchów mimowolnych (niekontrolowanych, w tym drżeń, lecz także często ruchów wyrzutowych, mocno przerysowanych, zwanych dyskinezami, które mogą uniemożliwiać wykonywanie jakichkolwiek zamierzonych czynności).

Początkowy zamiarowy charakter drżeń przechodzi w drżenia spoczynkowe, do których dołączają zaburzenia postawy. W okresie, w którym stawia się rozpoznanie, podejrzenie choroby Parkinsona należy różnicować z zaburzeniami czucia głębokiego i błędnika, zespołami móżdżkowymi, dysfunkcją narządu wzroku czy naczyniopochodnym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego.

Choroba ma przebieg postępujący, w którym zwraca uwagę utrzymująca się asymetria objawów i ich stopniowa ewolucja, trwająca co najmniej 10 lat. Tak więc nagłe wystąpienie drżeń lub skokowe pogarszanie się stanu neurologicznego pacjenta przemawia raczej przeciwko rozpoznaniu choroby Parkinsona.

Z kolei w zaawansowanym stadium tej choroby zwykle występują naprzemiennie fazy ruchowe, określane jako fazy ON i OFF. Na fazy ON składają się zarówno okresy, w których chory może wykonywać ruchy celowe, przez siebie kontrolowane (a więc względnie normalnego funkcjonowania), jak i okresy, gdy wykonywane przez chorego ruchy tej kontroli przestają podlegać (dyskinezy).

W fazach OFF pojawia się natomiast spowolnienie ruchów – w różnym stopniu – aż do zupełnego bezruchu. Fazy ON i OFF mogą przechodzić jedna w drugą z różną częstością, a nasilenie tych procesów określa się jako fluktuacje ruchowe. W okresie zaawansowanej choroby mamy więc do czynienia z sytuacją, w której postępuje upośledzenie sprawności ruchowej pacjenta przy jednoczesnym spadku skuteczności dotychczas stosowanych leków doustnych.

Fluktuacje ruchowe i dyskinezy, które występują u 10-60% pacjentów w pierwszych pięciu latach od rozpoznania choroby, w zaawansowanej postaci choroby Parkinsona dotyczą już ok. 90% pacjentów. Jeżeli pacjentom tym nie zapewni się leczenia lub gdy prowadzi się leczenie nieprawidłowe, u 80-90 proc. pacjentów po 15 latach od pierwszego pojawienia się objawów choroby dochodzi do istotnego upośledzenia sprawności psychoruchowej, a nawet zgonu.

Wdrożenie odpowiedniego leczenia może z kolei wydłużyć życie chorych (w porównaniu do modelu naturalnego przebiegu choroby) nawet o 10 lat. Standardem postępowania terapeutycznego po rozpoznaniu choroby jest wdrożenie rehabilitacji pacjentów oraz leczenia farmakologicznego polegającego na podawaniu lewodopy. W wyniku reakcji enzymatycznej lewodopa jest przetwarzana na dopaminę. Lewodopa stosowana jest w postaci tabletek, a bardzo dobra reakcja na jej wdrożenie jest typowa dla choroby Parkinsona. Dlatego okres, w którym obserwuje się taką reakcję na doustne leki przeciwparkinsonowkie, jest określany jako „miodowy miesiąc”.

Obecnie lewodopę stosuje się z reguły w skojarzeniu z jednym z inhibitorów dekarboksylazy aminokwasów – karbidopą lub benserazydem. Te dodatkowe substancje nie przedostają się przez barierę chroniącą mózg przed niepożądanymi składnikami krążącymi w naszej krwi, a z kolei docierając do pozostałych części organizmu, blokują kluczowy enzym (dekarboksylazę), uniemożliwiając przekształcanie się lewodopy w dopaminę poza ośrodkowym układem nerwowym.

Kluczową rolę w terapii lewodopą pełni odpowiedni dobór dawki. Zawyżona dawka może spowodować wystąpienie istotnych działań niepożądanych, przede wszystkim w postaci ponownego wystąpienia lub nasilenia się gwałtownych zmian aktywności ruchowych (dyskinez i fluktuacji), zbyt niska dawka może natomiast nie wyprowadzić pacjenta ze stanu „wyłączenia”, jakim jest faza OFF.

Lewodopa nie jest oczywiście jedyną substancją stosowaną w chorobie Parkinsona. W terapii farmakologicznej pacjentów z tym schorzeniem stosuje się również szereg innych leków podawanych doustnie, takich jak: agoniści receptorów dopaminowych, inhibitory metylotransferazy katecholowej (COMT), leki cholinolityczne, amantadyna, inhibitory monoaminooksydazy typu B (MAO-B).

Po zmniejszeniu skuteczności monoterapii stosuje się różne połączenia tych leków, jednak po kilku latach wysokiej skuteczności leków doustnych ich efektywność u większości pacjentów zaczyna maleć, aż w końcu zanika. Zaawansowane postacie choroby Parkinsona często nie poddają się więc już leczeniu standardowemu za pomocą preparatów doustnych. Wśród osób z rozpoznaniem choroby Parkinsona jest to niewielka grupa pacjentów, jednak możliwości postępowania terapeutycznego w tej grupie są w naszym kraju minimalne.

W sytuacji, w której leki doustne nie działają, jesteśmy bowiem zmuszeni sięgnąć po metody innowacyjne, a jedynie dostępne z nich obecnie w Polsce to metody neurochirurgiczne, najczęściej w postaci głębokiej stymulacji mózgu (ang. Deep Brain Stimulation – DBS), omówionej niżej. Rzadziej i od niedawna stosowaną metodą jest zniszczenie (ablacja) określonych struktur mózgowia za pomocą tzw. noża gamma.

Niestety, nie są dostępne w naszym kraju alternatywne lub uzupełniające metody farmakologiczne, w postaci zastosowania wlewów podskórnych apomorfiny lub dojelitowych wlewów specjalnego żelu zwierającego lewodopę z karbidopą, podawanych przez pompę w systemie Duodopa.

Głęboka stymulacja mózgu (DBS) polega na hamowaniu aktywności określonych struktur mózgowia (jąder: niskowzgórzowego i pośredniego wzgórza oraz części wewnętrznej gałki bladej) za pomocą implantowanych domózgowo w trakcie zabiegu elektrod. Metodę tę stosuje się również, z różną skutecznością, w redukcji drżeń parkinsonowskich, dyskinez i bradykinez, a także sztywności mięśniowej czy zapotrzebowania na doustne leki przeciwparkinsonowskie.

Przewagą metody DBS nad ablacją jest nie tylko jej odwracalność, ale również możliwość indywidualnego dostosowania poziomu stymulacji do aktualnego stanu neurologicznego pacjenta.

Niestety, prawie połowa pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona ma przeciwwskazania do DBS w postaci zaburzeń otępiennych, zaawansowanych zaników korowo-podkorowych, istotnych zmian naczyniopochodnych w mózgowiu i innych zaburzeń. System DBS jest obecnie refundowany w ramach jednorodnych grup pacjentów (grupa A03), z liczbą punktów za zastosowanie tej procedury wynoszącą 940, co oznacza, że wycena procedury wynosi prawie 50 tys. zł.

Dr Wojciech Matusewicz, Prezes Agencji Oceny Technologii Medycznych (AOTM), uzupełnia te dane informacją, że „świadczenie to nigdy nie było przedmiotem oceny Agencji.” AOTM oceniała natomiast zasadność refundacji innej metody leczenia zaawansowanej choroby Parkinsona – systemu Duodopa, który uzyskał pozytywną ocenę Rady Przejrzystości i Prezesa AOTM.

Apomorfina jest alternatywną wobec neurochirurgicznej metody DBS terapią farmakologiczną. Podaje się ją w chorobie Parkinsona w injekcjach lub za pomocą pompy – w ciągłym wlewie podskórnym. Lek ten należy do grupy agonistów receptora D2 dla dopaminy.

Stymulacja tych receptorów w obrębie prążkowia mózgu zmniejsza nasilenie objawów choroby Parkinsona, jest też jednak niestety przyczyną szeregu działań niepożądanych, takich jak: nudności, wymioty, hipotonia ortostatyczna, obrzęki obwodowe, halucynacje i psychozy.

Analiza skuteczności tej terapii nie była dotąd przedmiotem oceny przez AOTM, ponieważ – jak wyjaśnia dr Matusewicz – „Zlecenie na ocenę przedmiotowej technologii nie wpłynęło dotychczas do Agencji, więc nie znając dokumentacji medycznej i raportów HTA, trudno się wypowiadać na temat skuteczności, bezpieczeństwa i kosztów przedmiotowej terapii”.

Dojelitowe preparaty lewodopy. Ze stanowiska AOTM dowiadujemy się, że „zastosowanie dojelitowego żelu zawierającego lewodopę i karbidopę znajduje uzasadnienie farmakoekonomiczne w przypadku leczenia zaburzeń motorycznych w przebiegu zaawansowanej choroby Parkinsona, we wskazaniu: leczenie zaawansowanej choroby Parkinsona reagującej na lewodopę u pacjentów, u których występują ciężkie fluktuacje motoryczne oraz hiperkineza i dyskineza, w przypadku gdy dostępne połączenia leków stosowanych w chorobie Parkinsona nie przynoszą zadowalających wyników”.

Dr Wojciech Matusewicz informuje, że „od czasu wydania Rekomendacji nr 64/2012 z dnia 10 września 2012 r. w sprawie objęcia refundacją produktu leczniczego Duodopa (lewodopa + karbidopa) w leczeniu zaburzeń motorycznych w przebiegu zaawansowanej choroby Parkinsona, opinia Agencji nie uległa zmianie”. Agencja wskazała jednakże również na potrzebę redukcji kosztów terapii ocenianej technologii medycznej do standardowego poziomu progu opłacalności kosztowej.

Takie oczekiwanie, a raczej wymóg, można byłoby zrozumieć, gdyby podobna sytuacja istniała w innych krajach europejskich W 2001 roku system Duodopa został jednak uznany przez Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych (COMP) przy Europejskiej Agencji ds. Leków (EMA) za technologię orphanową (nazwa nawiązuje do określenia chorób rzadkich czy ultrarzadkich jako chorób sierocych, a więc takich, których leczenie – z racji częstości występowania – nie stymuluje zainteresowania poszukiwaniem nowych terapii).

Z definicji unijnej docelowa grupa pacjentów, która mogłaby stosować ten system terapeutyczny, nie przekracza 5 osób na 10 000 w populacji ogólnej, a w przypadku chorych z zaawansowaną postacią choroby Parkinsona nie przekracza nawet połowy tak zdefiniowanej grupy. Specjalne regulacje dla leków i technologii orphan, przyjęte przez Unię Europejską, mają stanowić zachętę dla producentów do ponoszenia większych nakładów w zakresie poszukiwań, produkcji i dystrybucji nowych terapii ściśle dedykowanych chorym ze specyficznym, rzadkim, niereagującym na inne metody terapii problemem medycznym. W przeciwnym wypadku niewielkie grupki odnośnych pacjentów w poszczególnych krajach członkowskich pozostałyby bez szans na leczenie i pomoc.

Płatnik narodowy winien więc w przypadku leków czy technologii „sierocych” przyjąć odrębne podejście w zakresie efektywności kosztowej, zdając sobie sprawę, że żadna z firm farmaceutycznych nie podjęłaby zainicjowania projektów badawczych wobec terapii przeznaczonych dla tak niewielkich grup pacjentów.

Tymczasem system Duodopa nie jest w Polsce refundowany, a więc pacjenci z chorobą Parkinsona oporną na leczenie doustne, z przeciwwskazaniami do stosowania metody DBS lub u których metoda ta okazała się nieskuteczna, nie mają możliwości skorzystania z żadnej opcji skutecznego leczenia choroby, która w tym stadium eliminuje ich całkowicie z życia społecznego, zawodowego, a nawet rodzinnego.