SZ nr 93–100/2018z 13 grudnia 2018 r.
Rozmowa z dr. Katarzyną Dzierżanowską-Fangrat:
Bezbronni wobec bakterii
Halina Pilonis
Jeśli nic nie zrobimy, bakterie lekooporne będą zabijać już niebawem więcej ludzi niż nowotwory. Zważywszy, że bakteria dzieli się średnio co 20 minut, a człowiek statystycznie wydaje na świat potomstwo kilka razy w życiu, nie możemy lekceważyć takiego przeciwnika. O tym, dlaczego potrzebujemy narodowej strategii walki z zakażeniami i chorobami zakaźnymi – mówi dr hab. n. med. Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat, konsultant krajowa w dziedzinie mikrobiologii lekarskiej.
Fot. Thinkstock
Halina Pilonis: Czy bakterie wielolekooporne rzeczywiście stanowią zagrożenie epidemiologiczne?
Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat: Szacunki WHO wskazują, że do 2050 r. liczba przypadków śmiertelnych spowodowanych zakażeniami szczepami lekoopornymi może przekroczyć liczbę zgonów z powodu chorób nowotworowych i cukrzycy razem wziętych. Skala i waga problemu jest ogromna, bo w ostatnich kilkunastu latach pojawiły się bakterie oporne na niemal wszystkie (a w skrajnych sytuacjach na wszystkie) dostępne antybiotyki.
H.P.: Jaka jest dziś skala problemu w Polsce i w Europie?
K.D.F.: W Europie najmniej zakażeń bakteriami lekoopornymi notuje się w krajach skandynawskich, Holandii, Islandii i Niemczech, a najwięcej – w Grecji, Włoszech, Rumunii, Portugalii, na Cyprze. Polsce bliżej do krajów o wyższych odsetkach antybiotykooporności.
H.P.: Czy to znaczy, że skandynawscy lekarze i pacjenci racjonalniej stosują antybiotyki?
K.D.F.: W Szwecji, kiedy pacjent ma sezonową infekcję, dzwoni do przychodni, gdzie pielęgniarka instruuje go, aby został w domu i ewentualnie wziął lek przeciwgorączkowy. Jeśli na drugi dzień znowu dzwoni, sugeruje, aby pozostał w domu przez kolejnych kilka dni. Wypisanie antybiotyku następuje w momencie, kiedy naprawdę jest on potrzebny. U nas w ostatnich latach też się to zmienia. Lekarze coraz rozważniej podchodzą do kwestii antybiotykoterapii, a i wielu rodziców coraz częściej pyta, czy dla ich dziecka antybiotyk to konieczność.
H.P.: Jak w Polsce wygląda dynamika zmian lekooporności?
K.D.F.: Nie zmienił się u nas w ciągu ostatnich kilkunastu lat odsetek zakażeń gronkowcem złocistym opornym na metycylinę. Wśród szczepów wywołujących zakażenia inwazyjne – bakteriemię, sepsę, infekcyjne zapalenie wsierdzia – wynosi on około 15%. Wzrosła jednak bardzo oporność enterokoków na wankomycynę. W 2001 r. wśród izolatów inwazyjnych wynosiła mniej niż 1%, a obecnie przekracza 25%. Ma to związek z obserwowanym od kilkunastu lat w naszym kraju wzrostem zakażeń C. difficile i powszechnym stosowaniem wankomycyny doustnie w terapii tych infekcji. W ostatnich 15 latach niemal 2–3 krotnie wzrosła też oporność izolatów inwazyjnych Escherichia coli na cefalosporyny 3. generacji, fluorochinolony i aminoglikozydy. A co najgorsze, w bardzo wielu regionach Polski pojawiły się szczepy pałeczek Enterobacteriacace – głównie Klebsiella, opornych na karbapenemy (wytwarzające różne typy enzymów rozkładających te antybiotyki). Obecnie największy problem dotyczy województw mazowieckiego, warmińsko-mazurskiego i podlaskiego. Według raportu GIS, w 2017 r. w Polsce wystąpiły 63 ogniska epidemiczne zakażeń szpitalnych wywołanych przez te drobnoustroje. U blisko 600 pacjentów w ogniskach stwierdzono zakażenie, a u ponad 300 – kolonizację. Oczywiście całkowita liczba pacjentów zakażonych i skolonizowanych jest znacznie większa. Poza tym mamy problem z opornymi pałeczkami niefermentującymi z rodzajów Pseudomonas i Acinetobacter, zwłaszcza w oddziałach intensywnej terapii. Te ostatnie potrafią być oporne na wszystkie dostępne antybiotyki.
H.P.: Dlaczego tak bardzo niepokoi nas Klebsiella oporna na karbapenemy?
K.D.F.: Ponieważ karbapenemy są lekami bezcennymi, o bardzo szerokim spektrum aktywności i do niedawna były przez nas traktowane jako antybiotyki ostatniej szansy. Oporność na nie pozbawia nas jednego z najskuteczniejszych narzędzi w walce z zakażeniami. Problem z pałeczkami Enterobacteriaceae (w tym Klebsiella) opornymi na karbapenemy polega na tym, że mają bardzo duży potencjał epidemiczny. Łatwo rozprzestrzeniają się w szpitalach, domach opieki. Nosicielstwo w przewodzie pokarmowym osoby skolonizowanej może utrzymywać się przez wiele miesięcy, a nawet lat. Bakterie te są oporne niemal na wszystkie antybiotyki. U pacjentów skolonizowanych występuje bardzo wysokie prawdopodobieństwo rozwoju zakażenia, zwłaszcza w trakcie antybiotykoterapii, a także wysokie ryzyko selekcji oporności na antybiotyki stosowane w leczeniu i zgonu w przebiegu zakażenia, przekraczające nawet 30%.
H.P.: Jakie są konsekwencje tej dynamiki wzrostu lekooporności bakterii?
K.D.F.: Skutkuje to brakiem skutecznych antybiotyków do leczenia zakażeń i zgonami pacjentów. W opublikowanym kilka tygodni temu badaniu przeprowadzonym w krajach europejskich na podstawie tzw. badań punktowych dotyczących zakażeń szpitalnych, oszacowano, że w 2015 r. w Europie doszło do blisko 700 tys. zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oporne, z czego ponad 33 tys. pacjentów zmarło z tego powodu. W Polsce liczbę zakażonych przez bakterie oporne w tym okresie szacowano na ponad 41 tys., z czego 2200 chorych zmarło w efekcie zakażenia. Najczęstszym lekooopornym czynnikiem zakażeń i zgonów w 2015 r. w Europie była E. coli oporna na cefalosporyny 3. generacji. Było to około 300 tys. zachorowań i 10 tys. zgonów. Na drugim miejscu był gronkowiec złocisty MRSA, który spowodował 150 tys. zachorowań i 7 tys. zgonów. Bardzo niepokojąca jest również dynamika tych zmian – pomiędzy 2007 r. a 2015 r. liczba zgonów w Europie z powodu zakażeń wywołanych przez bakterie oporne wzrosła średnio 2,5-krotnie. Największy, bo aż 6-krotny wzrost dotyczył zgonów w przebiegu zakażeń wywoływanych przez pałeczki Klebsiella oporne na karbapenemy. Najwięcej przypadków odnotowano w Grecji i Włoszech. Ponad 4-krotnie wzrosła też liczba zgonów na skutek zakażeń wywołanych pałeczką E. coli oporną na cefalosporyny 3. generacji i karbapenemy.
H.P.: Jak możemy to powstrzymać?
K.D.F.: Konieczna jest kontrola zakażeń szpitalnych i racjonalna polityka antybiotykowa. Powinniśmy opracować narodową strategię walki z zakażeniami i chorobami zakaźnymi. Dziś wiele organów i instytucji zajmuje się tymi zagadnieniami, przez co brakuje jednolitej wizji i spójności działań. A to przekłada się na brak efektywności. Byłoby najlepiej, gdyby taka strategia była koordynowana przez jeden organ, np. GIS lub NIZP. W jej ramach należałoby ustalić priorytety działań. Po pierwsze, poprawa kontroli zakażeń szpitalnych, bo to obszar w największym stopniu zagrożony przez narastającą lekooporność drobnoustrojów. A po drugie, przywrócenie zaufania społecznego do szczepień. W obszarze kontroli zakażeń szpitalnych w pierwszej kolejności należałoby zintensyfikować działania o udokumentowanej skuteczności niewymagające wysokich nakładów, takie jak np. programy higieny rąk wśród personelu i pacjentów, czy też wprowadzenie obowiązkowego stanowiska konsultanta ds. antybiotykoterapii w każdym szpitalu, z jasnym określeniem jego kompetencji. Strategia powinna zakładać też działania wymagające zmian systemowych i nakładów finansowych, m.in. zwiększenie liczby lekarzy mikrobiologów. Obecnie liczba lekarzy mikrobiologów w Polsce jest bardzo niewielka, ponieważ ze względu na niejasną rolę tych specjalistów w naszym systemie ochrony zdrowia młodzi lekarze, nie mając gwarancji zatrudnienia, nie wybierają tej specjalizacji. A to właśnie lekarz mikrobiolog jest najlepiej przygotowany do prowadzenia nadzoru nad zakażeniami w szpitalu oraz racjonalnej polityki antybiotykowej. I to właśnie on docelowo powinien być przewodniczącym zespołu ds. zakażeń szpitalnych i konsultantem ds. antybiotykoterapii. Aby zachęcić lekarzy do wybierania tej specjalności, należałoby wpisać mikrobiologię lekarską na listę specjalizacji priorytetowych i finansowo promować szpitale zatrudniające tych specjalistów. Konieczna jest też poprawa dostępności do wiarygodnej diagnostyki mikrobiologicznej i określenie zaleceń w tym zakresie, np. kiedy laboratorium obligatoryjnie powinno być zlokalizowane na terenie szpitala, jaki powinien być maksymalny czas obiegu materiału etc. Potrzebna jest także zmiana systemu raportowania zakażeń oraz zaktualizowanie listy patogenów alarmowych. Byłoby najlepiej, gdyby wszystkie szpitale miały jednolity system elektronicznego zgłaszania zakażeń (raportowanie on-line z dostępem do aktualnych danych), tak by na bieżąco możliwe było śledzenie sytuacji epidemiologicznej w regionie czy w kraju. Efektywna kontrola zakażeń nie będzie również możliwa bez zwiększenia liczby izolatek w szpitalach oraz zwiększenia liczby personelu medycznego.
H.P.: Jak na poziomie szpitala możemy ograniczać zakażenia bakteriami wielolekoopornymi?
K.D.F.: Kluczowe znaczenie ma dobrze działający zespół kontroli zakażeń szpitalnych wspierany przez zarząd szpitala. Ważna jest szybka identyfikacja skolonizowanych i zakażonych pacjentów, m.in. poprzez badania przesiewowe wykonywane w momencie przyjmowania do szpitala. Informacja o wykryciu patogenu alarmowego musi być natychmiast przekazana do oddziału, w którym przebywa pacjent i zespołu zakażeń szpitalnych, ponieważ każda godzina zwiększa ryzyko przeniesienia tego drobnoustroju na innych chorych i wystąpienia ogniska epidemicznego. Czas obiegu informacji ma więc kluczowe znaczenie. Taki pacjent musi natychmiast zostać odizolowany. Niestety, w Polsce mamy problem, ponieważ odsetek sal jednoosobowych w naszych szpitalach jest jednym z najniższych w Europie. Podczas opieki nad pacjentem skolonizowanym lub zakażonym obowiązuje odpowiedni reżim sanitarny, w tym higiena rąk, odzież ochronna, przeznaczony do tego sprzęt i najlepiej przygotowany personel, z czym – niestety– zawsze jest problem. Ważna jest też kontrola środowiska szpitalnego – procesy sterylizacji, dezynfekcji, sprzątania etc.
H.P.: Jak powinna być kształtowana polityka antybiotykowa?
K.D.F.: Zasady stosowania antybiotyków muszą maksymalizować korzyści dla pacjenta i minimalizować ryzyka – te natychmiastowe i odległe. Celem polityki antybiotykowej jest poprawa skuteczności leczenia zakażeń (zmniejszenie powikłań, śmiertelności, skrócenie czasu hospitalizacji), ograniczenie narastania oporności oraz ograniczenie kosztów opieki zdrowotnej. Polityka antybiotykowa musi być określana indywidualnie w każdym szpitalu i uwzględniać jego specyfikę (tj. profil leczonych pacjentów oraz aktualne mapy epidemiologiczne; te ostatnie przedstawiają najważniejsze czynniki etiologiczne zakażeń w danym oddziale / szpitalu i ich aktualną wrażliwość, a w ich tworzeniu kluczową rolę odgrywają dane z laboratorium mikrobiologicznego). W celu opracowania szpitalnej polityki antybiotykowej należy powołać specjalny zespół, który powinien stworzyć szpitalną listę antybiotyków i określić zasady ich stosowania (w tym zasady dostępności), a także opracować zasady diagnostyki i terapii najważniejszych postaci zakażeń występujących w szpitalu (z uwzględnieniem dawkowania i sposobu podawania leków, deeskalacji, terapii sekwencyjnej i czasu trwania terapii). Do zadań zespołu należy także opracowanie wytycznych profilaktyki okołozabiegowej, prowadzenie konsultacji, edukacji personelu, aktywnych audytów antybiotykoterapii i profilaktyki okołozabiegowej oraz ocena skuteczności działań podejmowanych w zakresie szpitalnej polityki antybiotykowej.
H.P.: Jak tworzyć szpitalną listę antybiotyków?
K.D.F.: Wybierając antybiotyki, które znajdą się na liście szpitalnej i określając wskazania do ich stosowania, poza wynikami badań naukowych dotyczących ich skuteczności i bezpieczeństwa w określonych postaciach zakażeń i profilaktyce (które można znaleźć w międzynarodowych czy krajowych wytycznych), należy uwzględnić własne (szpitalne) dane epidemiologiczne o wrażliwości drobnoustrojów oraz aktualne priorytety szpitala (tj. np. konieczność oszczędzania pewnych antybiotyków do terapii ratunkowej).
H.P.: Czy przemysł farmaceutyczny podejmuje wyzwania związane z pojawianiem się coraz bardziej opornych bakterii? Czy pojawiają się nowe leki?
K.D.F.: W Polsce pojawiły się w ostatnich latach dwa nowe antybiotyki aktywne wobec opornych bakterii Gram-ujemnych. Ceftazydym-awibaktam zarejestrowany do leczenia powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych, powikłanych zakażeń układu moczowego i szpitalnego zapalenia płuc. Jest on aktywny wobec bakterii wytwarzających niektóre karbapenemazy, jednak nie te najbardziej obecnie w Polsce problematyczne, tj. metalobetalaktamazy (wytwarzane m.in. przez Klebsiella NDM/New Delhi). Drugi to ceftolozan-tazobaktam zarejestrowany do leczenia powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych i powikłanych zakażeń układu moczowego – aktywny m.in. wobec wielu opornych szczepów Pseudomonas (w tym opornych na karbapenemy w mechanizmie innym niż wytwarzanie karbapenemaz). Mamy też nowe leki aktywne wobec bakterii Gram-dodatnich: tedizolid – o aktywności takiej samej jak linezolid, ale lepszym profilu bezpieczeństwa, ceftarolinę – jedyny beta-laktam dostępny w Polsce aktywny wobec MRSA (jest on również aktywny wobec paciorkowców, w tym pneumokoków opornych na penicylinę i cefalosporyny 3. generacji). Kolejne to fidaksomycyna – aktywna wobec C. difficile oraz dalbawancyna – lipoglikopeptyd o bardzo długim okresie działania, wykazujący działanie wyłącznie wobec bakterii G(+), w tym lekoopornych, m.in. MRSA – zarejestrowany do leczenia powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich. Okres półtrwania tego leku wynosi około 14 dni, więc może być podawany jednorazowo lub dwukrotnie w odstępie 7 dni w postaci iniekcji dożylnej. Badania efektywności kosztowej prowadzone w krajach Europy Zachodniej wskazują, że mimo wysokiej ceny, terapia tym antybiotykiem obniża całkowity koszt leczenia, ponieważ umożliwia szybsze wypisanie pacjenta ze szpitala lub prowadzenie leczenia całkowicie w trybie ambulatoryjnym (lub w warunkach szpitalnego oddziału ratunkowego), co ma jeszcze jedną dodatkową zaletę – zmniejsza ryzyko wystąpienia zakażenia szpitalnego.
H.P.: Kiedy należy rozważyć oznaczanie wrażliwości drobnoustrojów na leki, które nie znajdują się w rutynowo wykonywanych testach?
K.D.F.: Przede wszystkim wtedy, gdy wśród leków, na które oznaczono wrażliwość nie ma takiego, który można by bezpiecznie zastosować ze względu na oporność, nadwrażliwość, działania uboczne czy interakcje. Warto to zrobić także wtedy, gdy np. lek spoza szpitalnej listy antybiotyków byłby w danej sytuacji bardziej optymalny, np. ze względu na węższe spektrum aktywności. Na przykład, gdyby w zakażeniu skóry o etiologii MRSA z jakiegoś powodu trzeba by dokonać wyboru między tygecykliną a dalbawancyną, bardziej racjonalne byłoby zastosowanie dalbawancyny. W przeciwieństwie do tygecykliny ma ona znacznie węższe spektrum aktywności, więc w takim przypadku chodziłoby o oszczędzanie tygecykliny dla zakażeń, w których bywa lekiem ostatniej szansy, np. zakażeń wywoływanych przez pałeczki Enterobacteriacae wytwarzające karbapenemazy.
H.P.: Jak często powinny być aktualizowane wytyczne leczenia zakażeń?
K.D.F.: Co do zasady, nie rzadziej niż co 5 lat. Wiele międzynarodowych wytycznych opatrzonych jest klauzulą, że dane zalecenia automatycznie tracą ważność po 5 latach lub wcześniej, jeśli w tym czasie pojawią się nowe. Czytając zalecenia warto zwracać na to uwagę, ponieważ w medycynie, także w zakażeniach, zmiany zachodzą bardzo szybko. Natomiast wewnętrze zalecenia szpitalne – nie rzadziej niż co 2 lata, z uwzględnieniem zmian lokalnej lekowrażliwości.
H.P.: W jaki sposób należy podchodzić do problemów, które nie są opisane w wytycznych i rekomendacjach? Czym powinien kierować się mikrobiolog i klinicysta w przypadku podejrzenia nietypowego zakażenia, które niesie zagrożenia życia w sytuacji, kiedy nie istnieją wytyczne dotyczące jego diagnostyki i leczenia?
K.D.F.: Przede wszystkim zdrowym rozsądkiem. Naszym celem jest ratowanie życia i zdrowia. W przypadku braku danych lub rejestracji dotyczących zastosowania określonego antybiotyku w danym zakażeniu, pomocne jest określenie lekowrażliwości. Jeśli dany antybiotyk jest jedynym, który wykazuje aktywność wobec określonego drobnoustroju, to bez względu na brak wytycznych może być stosowany w terapii ratunkowej.
H.P.: W jaki sposób racjonalna antybiotykoterapia wspiera racjonalizację kosztów leczenia poprzez skracanie długości pobytu szpitalnego, redukcję odsetka zakażeń wewnątrzoddziałowych?
K.D.F.: Istnieje wiele badań, które wskazują, że racjonalna polityka antybiotykowa ogranicza częstość zakażeń C. difficile, zmniejsza częstość kolonizacji i zakażeń wywoływanych przez bakterie oporne oraz śmiertelność pacjentów, a tym samym ogranicza koszty terapii. Warto też pamiętać, że – wbrew ciągle jeszcze częstemu myśleniu – stosowanie antybiotyków paradoksalnie zwiększa, a nie zmniejsza ryzyko zakażenia u pacjenta. Dzieje się tak, ponieważ antybiotyki powodują długotrwałe, a w niektórych przypadkach nieodwracalne uszkodzenie mikrobiomu człowieka, który należy do najskuteczniejszych mechanizmów obronnych przed zakażeniami.