SZ nr 51–66/2019z 11 lipca 2019 r.
Esketamina – stare „wino” w nowej butelce
Justyna Grzechocińska
Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) dopuściła do użycia nowy lek przeciwdepresyjny z esketaminą w aerozolu donosowym. Działa rzędy wielkości szybciej niż dotychczas stosowane leki i ma zmienić leczenie depresji lekoopornej jednobiegunowej, ratując miliony ludzi na świecie.
Osoby chore psychicznie wciąż doświadczają stygmatyzacji społecznej. Mimo to, coraz więcej z nich decyduje udać się ze swoim problemem do specjalisty. Leczenie farmakologiczne, psychoterapia i elektrostymulacja mózgu – to obecnie przyjęte metody zwalczania depresji. Niestety, niektórzy z chorych nie odpowiadają na żadną z nich i mimo różnych kombinacji leków wciąż pogrążają się w rozpaczy. Z prawie 300 milionów ludzi cierpiących na zaburzenia depresyjne na całym świecie około jedna trzecia nie reaguje na obecnie stosowane terapie. Jest to poważna i niezaspokojona potrzeba zdrowia publicznego. Dlatego badacze nie ustają w wysiłkach, by stworzyć nowe schematy leczenia, a zwłaszcza wprowadzić farmaceutyki o odmiennych mechanizmach działania. I tutaj na scenę wchodzi stara cząsteczka w nowej odsłonie – ketamina, od lat stosowana w medycynie i weterynarii między innymi jako środek znieczulający przedoperacyjnie. W latach 90. ubiegłego wieku oraz w pierwszej dekadzie obecnego ketamina królowała w klubach jako popularny narkotyk euforyczny powodujący halucynacje. Tak powstała jej nienajlepsza sława. Co innego jej siostra esketamina, która – co trzeba zauważyć – ma odmienny mechanizm działania od obecnie dostępnych terapii antydepresyjnych. Poprzez modulację receptora glutaminianowego może przywrócić połączenia między komórkami mózgu u osób z depresją oporną na leczenie.
Forma „S” ketaminy
Świat jest asymetryczny. Lustrzanym odbiciem lewej ręki jest ręka prawa. Wydaje się, że świat w odbiciu lustrzanym nie różniłby się specjalnie od naszego. Gdybyśmy przekształcili kogoś z nas w jego odbicie lustrzane, zapewne nie różniłby się niczym istotnym, tylko że serce miałby po stronie prawej, wątrobę po lewej, a ośrodek mowy w prawej półkuli mózgu. Nic wielkiego? Wręcz przeciwnie! Umarłby z głodu, bo nie byłby w stanie strawić pokarmu. Wszystkie przyswajane przez człowieka cukry mają na piątym atomie węgla konfigurację „R”, a wszystkie (prócz najprostszego: glicyny) aminokwasy budujące białka – „S”. Ich lustrzanych odpowiedników organizm nie będzie umiał wykorzystać. Białka też są asymetryczne, a więc i receptory w mózgu. Ketamina ma w cząsteczce asymetryczny atom węgla, występuje więc w formach „lewej” i „prawej” („S” i „R”). Forma „S” działa na receptor trzy, cztery razy silniej.
Esketamina w badaniach
klinicznych
Skuteczność aerozolu do nosa z esketaminą oceniano w trzech krótkoterminowych (czterotygodniowych) badaniach klinicznych (TRANSFORM-1,TRANSFORM-2 i TRANSFORM-3) i jednym badaniu długoterminowym (SUSTAIN-1). W trzech badaniach krótkoterminowych pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej esketaminę lub placebo w aerozolu do nosa. W świetle poważnego charakteru depresji opornej na leczenie i potrzeby, aby pacjenci otrzymywali jakąś formę leczenia, wszyscy pacjenci biorący udział w tych badaniach rozpoczęli zażywanie nowego doustnego leku przeciwdepresyjnego w momencie randomizacji, którego stosowanie kontynuowano przez cały czas trwania badań. Podstawową miarą skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w skali stosowanej do oceny nasilenia objawów depresyjnych (MADRS – Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). W jednym z krótkoterminowych badań preparat z substancją czynną wykazał statystycznie istotny wpływ na redukcję objawów depresji w porównaniu z placebo, a korzystny efekt był zauważalny w ciągu dwóch dni. Dwa inne krótkoterminowe badania (TRANSFORM-1 i TRANSFORM-3) nie spełniły wcześniej określonych testów statystycznych w celu wykazania skuteczności. Badanie długoterminowe zostało opublikowane na łamach „The JAMA Psychiatry”. W badaniu tym oceniano skuteczność leku w prewencji nawrotów epizodów depresji u pacjentów bez powodzenia leczonych antydepresantami.
Międzynarodowy zespół naukowców przeprowadził wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, do którego zakwalifikowano ostatecznie 297 pacjentów z chorobą w stanie remisji osiągniętej za pomocą doustnych leków przeciwdepresyjnych i esketaminy; zostali oni przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymywania antydepresantu plus esketaminy w sprayu donosowym (grupa badawcza) lub antydepresantu plus placebo. Spośród 297 osób u 176 udało się osiągnąć stabilną remisję, istotnie częściej u osób kontynuujących leczenie esketaminą (45,3% vs. 26,7%, p=0,003). Wśród 121 osób, które uzyskały stabilną odpowiedź na leczenie, stosowanie esketaminy także przyniosło korzyści w zakresie zapobiegania nawrotom choroby (25,8% w grupie kontrolnej i 57,6% w grupie badawczej, p<0,001). Esketamina w połączeniu z doustnymi lekami przeciwdepresyjnymi zmniejszyła ryzyko nawrotu choroby aż o 51% wśród pacjentów, którzy osiągnęli stabilną remisję i u 70% wśród tych, którzy uzyskali stabilną odpowiedź na leczenie.
Stosowanie pod nadzorem
Na podstawie powyższych badań w marcu 2019 r. Amerykańska Agencja Żywności i Leków zaaprobowała pierwszy lek zawierający esketaminę w postaci aerozolu do nosa, w terapii depresji opornej na leczenie. Wcześniej rozważano podawanie leku dożylnie, jednak odrzucono ten sposób ze względu na niepraktyczność. Pigułka także się nie sprawdziła – nie była w stanie dostarczyć wystarczającej ilości substancji aktywnej do mózgu.
Lek zawierający esketaminę wskazany jest w USA jako leczenie uzupełniające do terapii nowym doustnym lekiem przeciwdepresyjnym. Przez pierwsze 4 tygodnie terapii produkt przyjmuje się donosowo dwa razy na tydzień, następnie raz w tygodniu i co dwa tygodnie. Pacjent samodzielnie podaje aerozol do nosa, ale ze względów bezpieczeństwa dzieje się to pod nadzorem pracownika służby zdrowia w certyfikowanym gabinecie lekarskim lub klinice, a sprayu nie można zabrać do domu. Profesjonalista następnie obserwuje pacjenta przez co najmniej dwie godziny i decyduje, kiedy pacjent może udać się do domu. Do końca dnia nie powinno się prowadzić samochodu oraz obsługiwać maszyn. Wynika to z faktu, że po przyjęciu leku mogą wystąpić: sedacja, zaburzenia poznawcze, dysocjacyjne, psychomotoryczne i dezorientacja. Co więcej, pacjenci z niestabilnym lub słabo kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub istniejącymi wcześniej zaburzeniami naczyniowymi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego lub zaburzeń krążenia mózgowego.
Esketamina a sprawa polska
Esketaminą zainteresowała się też jedna z polskich firm farmaceutycznych. Rozwijany przez nią preparat w podaniu inhalacyjnym znajduje się obecnie w II fazie badań klinicznych. W odróżnieniu od amerykańskiego konkurenta, badanie zostało poszerzone o depresję dwubiegunową. Podanie ma odbywać się drogą inhalacyjną, co umożliwia (wedle dostępnych danych naukowych) lepszą depozycję leku i może przełożyć się na jeszcze lepszy efekt terapeutyczny. Wydaje się, że polski produkt ma większy potencjał niż esketamina zza oceanu. Ta bowiem została zarejestrowana dla depresji jednobiegunowej i na dodatek jako terapia łączona. To oznacza, że aplikacja musi następować wraz z innym lekiem. Do tego dochodzi konieczność aplikacji w warunkach kontrolowanych. Rodzimy producent pracuje zaś nad rozwiązaniem, które pozwoli, aby esketamina mogła być aplikowana samodzielnie w domu. Jest na to realna szansa, gdyż wyniki dotychczasowych badań klinicznych potwierdziły brak wystąpienia zarówno ciężkich działań niepożądanych, jak i toksyczności rozwiniętej formulacji kandydata na lek. Objawy psychomimetyczne, które wystąpiły po podaniu leku, oceniane są, w zdecydowanej mierze, jako łagodne i utrzymywały się ok. pół godziny po podaniu leku. Dodatkowo firma pracuje nad unikatowym rozwiązaniem opartym na e-smart technologii, które pozwoli lekarzowi na kontrolę przyjmowania leku przez pacjenta.
Esketamina, to pierwszy antydepresant od 50 lat o całkowicie nowej zasadzie działania. Terapia tą molekułą u niektórych wciąż budzi wątpliwości. Właściwości neuroregeneracyjne tej substancji zostały odkryte w 2013. Badania eksperymentalne na ludziach rozpoczęto kilka lat później. Nieznane są zatem długofalowe skutki używania substancji. Mimo że FDA zaaprobowała esketaminę we wspomnianym wskazaniu, to podczas głosowania pojawiały się wystąpienia pełne wątpliwości. Kim Witczak, reprezentantka organizacji konsumenckich, która głosowała przeciwko wprowadzeniu esketaminy w sprayu na rynek, zwracała uwagę na fakt, że dysponujemy „ekstremalnie ograniczonymi pozytywnymi rezultatami prób klinicznych”. Po głosowaniu napisała na swoim blogu „Ostatecznie bezpieczeństwo będzie zawsze moim priorytetem i nie wydaje mi się, żeby tak było w przypadku producenta, który spieszy się z wprowadzeniem esketaminy na rynek”. Dodatkowo, esketamina ma duży potencjał do bycia nadużywaną, choć kliniczne warunki dystrybucji mają temu zapobiec. Mimo wszystko, osoby cierpiące na lekooporną odmianę śmiertelnej choroby, jaką jest depresja, właśnie dostają nową opcję i nadzieję, a esketamina może okazać się dobrym rozwiązaniem terapeutycznym dla tej wąskiej grupy chorych. Wprowadzenie jej na rynek jako kolejnego antydepresantu jest jeszcze jednym krokiem do przodu. Jednym z wielu, jakie psychiatria ma przed sobą w walce z zaburzeniami depresyjnymi.