Leczenie opioidami to nie żarty!

Z raportu CDC (Centers for Disease Control and Prevention) dowiadujemy się, że w USA z powodu niezamierzonego przedawkowania leków opioidowych wypisywanych przez lekarzy w celu leczenia bólu umiera rocznie więcej osób niż z przedawkowania heroiny i kokainy razem wziętych.

Wprawdzie liczba zgonów stanowi tylko niewielki odsetek leczonych – 0,04% – to jednak w liczbach bezwzględnych oznaczało to 750 zgonów. Ciekawy i nieco zaskakujący jest fakt, że przedawkowania dotyczyły chorych leczonych przewlekle, a więc nie z powodu bólów ostrych, a także to, że w grupie leczenia przewlekłego najrzadziej przypadki śmiertelne zdarzały się w grupie leczonych z powodu bólów nowotworowych. Nie było już zaskoczeniem, że na przedawkowanie najbardziej narażeni byli chorzy otrzymujący większe dawki opioidów (powyżej 100 mg) niż ci z niższym dawkowaniem.

Chociaż jest sprawą oczywistą, że powikłania, w tym powikłania śmiertelne, są nieodłącznie związane z każdą formą leczenia, to jednak dane zawarte w tym raporcie nakazują zastanowić się ponownie nad bezpieczeństwem stosowania opioidów.

Leczenie morfiną od dawna budziło obawy lekarzy. Brak racjonalnego podejścia doprowadził do sytuacji odmawiania leczenia przeciwbólowego najbardziej cierpiącym. Wiele barier w racjonalnym wykorzystaniu tej grupy leków przełamała inicjatywa Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i wydana w 1986 r. instrukcja leczenia bólów nowotworowych.

Obecnie stosowanie opioidów jest uważane za podstawowy sposób leczenia bólów nowotworowych i szeroko propagowane w świecie medycznym. Cytowany na wstępie raport CDC nie powinien więc „odstraszać” od leczenia opioidami, ale raczej być traktowany jako alarm nawołujący do bardziej świadomego i odpowiedzialnego stosowania tej niezwykłej grupy leków.

Czy w Polsce stosujemy opioidy świadomie i odpowiedzialnie, czy nasi chorzy powinni obawiać się leczenia?

Ciekawych obserwacji dostarcza badanie przeprowadzone przez autorów z Krakowa, sponsorowane przez firmę Gruenenthal [1]. Założeniem badania była obserwacja leczenia prowadzonego według zarejestrowanych w Polsce wskazań i dawkowania buprenorfiny. Wskazania ograniczono do podawania buprenorfiny po nieskutecznej terapii lekami nieopioidowymi u chorych z bólami pochodzenia nowotworowego lub nienowotworowego, a więc potraktowano ją jako pierwszy lek opioidowy (tzw. II stopień drabiny analgetycznej).

Dla osób mniej zorientowanych przypominam, że w Polsce buprenorfina w plastrach zarejestrowana jest do leczenia bólów o średnim i dużym nasileniu w przebiegu chorób nowotworowych i bólów o dużym nasileniu w przebiegu innych schorzeń, jeżeli ból nie ustępuje po zastosowaniu nieopioidowych środków przeciwbólowych (charakterystyka produktu leczniczego) [2]. Taka rejestracja, gdyby odnieść ją do zasad drabiny analgetycznej WHO, oznaczałaby, że jest to lek II lub/i III stopnia, a więc, jak kto woli – „słaby” lub „silny” lek opioidowy.

Wracając do badania autorów krakowskich, to obserwacje prowadzone przez 339 badaczy objęły 4030 chorych, z których ponad 80% miało bóle pochodzenia nowotworowego. Uzyskane wyniki badania pokazują kompletny chaos w leczeniu i ogromną niefrasobliwość badaczy. Można podziwiać, że autorzy odważyli się przedstawić publicznie swoje działania. Zdumiewa jednak to, że redakcja czasopisma zdecydowała się opublikować pracę. Być może, jednym i drugim odwagi dodawał fakt, że 468 zgonów odnotowanych w czasie trwania 3-miesięcznego badania badacze nie zakwalifikowali jako ciężkich niepożądanych działań ubocznych stosowanych leków, a tylko jako zgony z powodu progresji choroby nowotworowej, niezwiązane ze stosowanym lekiem. Dziwne, ale chyba zastosowano tu zasadę, że chorzy na nowotwór i tak muszą umrzeć.

W tym miejscu mogę powrócić do głównego wątku tego artykułu, a mianowicie zgonów związanych z leczeniem opioidami. O ile w przypadku cytowanych na wstępie danych amerykańskich bez wątpienia chodziło o zgony spowodowane niezamierzonym przedawkowaniem opioidów, to w przypadku polskiego badania można jedynie domyślać się, że i tu mogło dochodzić do analogicznych przypadków.

Dla badania polskiego charakterystyczny jest brak trzymania się założonych zasad leczenia, a więc ogromna dowolność w ustalaniu wskazań i jeszcze większa „fantazja” w dawkowaniu opioidu. I tak, założeniem było kwalifikowanie do badania chorych, którzy byli nieskutecznie leczeni lekami nieopioidowymi i nie otrzymywali jeszcze opioidów. Tymczasem zakwalifikowano 758 (18,8%) chorych, którzy wcześniej nie otrzymywali żadnego leczenia przeciwbólowego, a więc buprenorfina była w ogóle pierwszym lekiem przeciwbólowym. Ponad 40% zakwalifikowanych było już leczonych opioidami (tramadol, kodeina lub morfina).

Oznacza to, że tylko 40% chorych zostało zakwalifikowanych zgodnie z założeniem badania, a 20% niezgodnie z protokółem i niezgodnie z zarejestrowanymi wskazaniami do leczenia buprenorfiną.
Początkowe dawki buprenorfiny, według polskiej charakterystyki produktu leczniczego, powinny wynosić 35 µg/godzinę [2], tymczasem 1/4 chorych otrzymała 52,5 (21,5% chorych) lub nawet
70 µg/godzinę (4,3% chorych). W tym miejscu warto zastanowić się chwilkę nad dawkowaniem opioidów. Prawidłowe, ostrożne dawkowanie jest podstawowym elementem bezpieczeństwa w leczeniu opioidami.

Jest to niezwykle ważne w każdym przypadku rozpoczynania leczenia, a nabiera szczególnej wagi u chorych, którzy nie otrzymywali wcześniej opioidów (tzw. opioid naive patients). U takich chorych nie wytworzył się jeszcze ochronny mechanizm tolerancji i tolerancji krzyżowej. Zasadą jest indywidualizowanie dawkowania.

Ustalanie najmniejszej skutecznej dawki u konkretnego chorego osiąga się w drodze miareczkowania. Rozpoczyna się od małych dawek, a następnie zwiększa w zależności od uzyskiwanych efektów. W przypadku podawania buprenorfiny przezskórnej, miareczkowanie (dawkowanie) powinno rozpoczynać się od 5 lub 10 µg/godzinę, ewentualnie od 17,5–20 µg/godzinę u chorych, którzy są już leczeni innym lekiem opioidowym (tzw. opioid tolerant patients). Takie dawki są stosowane w USA i wielu krajach Europy Zachodniej [3].

W Polsce nie są dostępne plastry o takiej szybkości uwalniania. Zarejestrowano natomiast plastry o znacznie większej szybkości uwalniania leku. Najmniejszy jest plaster 35 µg/godzinę. Firmie udało się zarejestrować dawkowanie rozpoczynające się od takiej właśnie dawki. I tu pierwsza zagadka. Dlaczego pacjent leczony w Polsce rozpoczynać ma leczenie od dawki 3–7-krotnie wyższej niż taki sam pacjent w USA lub np. w Danii? W dodatku, najniższa dawka, jaką podaje się w Polsce, jest wyższa od najwyższej dopuszczalnej dawki w USA. W USA najwyższą dopuszczalną dawką jest
20 µg/godzinę [4]. Wyższe dawki uważa się za niebezpieczne z uwagi na możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Ja nie potrafię odpowiedzieć na to pytanie. Nie wiem, o co tu chodzi.

Nie przekonuje mnie tłumaczenie, jakie podała w swoim komentarzu w „Onkologii po Dyplomie” konsultant krajowy ds. medycyny paliatywnej, że Amerykanie nie mają doświadczenia w leczeniu buprenorfiną, a my wiemy lepiej [5].

Posłużę się zatem znanym przykładem, a mianowicie morfiną. Dawka buprenorfiny 35 µg/godzinę jest równoważna dawce 84 mg/dobę morfiny, 50 µg/godzinę–120 mg/dobę, a 70 µg/godzinę równe 168 mg morfiny na dobę . Gdyby ktoś zastosował takie dawki morfiny na początku leczenia, zostałby uznany za szaleńca. Nietrudno wyobrazić sobie losy badania zaprojektowanego z podawaniem takich dawek. Trudno byłoby zalegalizować takie badanie, a jeszcze trudniej – opisać swoje wrażenia/„wyniki” w piśmie medycznym.

W przypadku badania krakowskiego trochę usprawiedliwiam polskich lekarzy. Muszę przypomnieć, że przez długi czas byliśmy w sposób świadomy wprowadzani w błąd co do właściwości plastrów z buprenorfiną. Przez kilka lat w Polsce funkcjonował podręcznik leczenia bólu, zawierający sfałszowaną charakterystykę produktu leczniczego TRANSTEC. Wprawdzie w 2008 r. podręcznik został wycofany decyzją Głównego Inspektora Farmaceutycznego [6], to efekty dezinformacji zbieramy (nasi chorzy zbierają) do dzisiaj. Dosadnie (14% zgonów) obrazuje to badanie autorów z Krakowa [1].

Proponuję zatem – zanim wyślemy do Ameryki naszych konsultantów, żeby nauczali, jak leczyć opioidami, tak jak kiedyś wysyłaliśmy śpiwory (czy ktoś jeszcze pamięta ten miły gest z naszej strony?), uporządkujmy sprawy leczenia opioidami na własnym podwórku. To nie są żarty.

Ze swojej strony zobowiązuję się wystąpić do Urzędu Rejestracji Leków o zweryfikowanie wskazań i dawkowania buprenorfiny w Polsce. n

dr n. med. Jerzy Jarosz, kierownik Zakładu Anestezjologii i Intensywnej Terapii Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie


Piśmiennictwo:
1. Przeklasa-Muszyńska A., Dobrogowski J. Transdermal buprenorphine for the treatment of moderate to severe chronic pain: results from a large multicenter, non-interventional post-marketing study in Poland. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27(6):1109–1117
2. Charakterystyka produktu leczniczego TRANSTEC 35 µg/godzinę
3. Bourne F., Zylicz Z. Survey on the use of buprenorphine patches in the palliative care practice Advances in Palliative Medicine 2010; 9: 39-44
4. Paice J.A., Ferrell B. Zwalczanie bólu nowotworowego. Onkologia po Dyplomie 2011; 8 (5): 22-51. Przedrukowane z: CA Cancer J. Clin. 2011, 61: 157-182
5. Ciałkowska-Rysz A. Komentarz do Paice J.A., Ferrell B. Zwalczanie bólu nowotworowego. Onkologia po Dyplomie 2011; 8(5): 50 – 51
6. Decyzja z dnia 24.07.2008 r. znak GIF-P-R-450-47-6/JD/08



Zobacz też: „List szefa Polskiego Towarzystwa Badania Bólu”.