50 lat na straży jakości i bezpieczeństwa leków

Wanda Parnowska

Badania i kontrola leków i materiałów medycznych stanowią istotę pracy Instytutu Leków. W ciągu 50 minionych lat wykonywaliśmy analizy w ramach kontroli seryjnej i wyrywkowej, reklamacji i analiz prokuratorskich. Badaliśmy także preparaty farmaceutyczne w procesie ich rejestracji – zarówno leki i materiały medyczne krajowe, jak i importowane. Rocznie wykonujemy około 10 000 takich badań.

Z naszych analiz wypływają określone zalecenia dla producentów leków oraz dla lekarzy, którzy ordynują leki w leczeniu różnych schorzeń. Prace kontrolne stanowią także źródło tematów dla naszej działalności naukowo-badawczej. Można powiedzieć, że te dwa równoległe nurty pracy Instytutu wzajemnie się uzupełniają, że nie mogłyby bez siebie sensownie istnieć.

Zmieniające się wymagania w zakresie oceny jakości środków farmaceutycznych prowokowały do podejmowania i rozwiązywania problemów badawczych.

Prof. dr hab. Wanda Parnowska, wieloletni pracownik Instytutu Leków w Warszawie, autorka jubileuszowej książki: Instytut Leków 1951-2001. Dzieje – ludzie – dokonania.

Z drugiej strony wyniki badań naukowych rozszerzały wiedzę o leku, dostarczały dodatkowych informacji, co umożliwiało prowadzenie badań kontrolnych leków na odpowiednim poziomie.

Dla lecznictwa oznaczało to ochronę i bezpieczeństwo chorego, gdyż lek kontrolowany właściwymi metodami i zgodnie ze współczesnymi wymogami to lek skuteczny, pozbawiony działań ubocznych, lek bezpieczny. Dzięki takiej strukturze i organizacji Instytutu Leków, większość prowadzonych badań naukowych łączyła się w mniejszym lub większym stopniu z problemami skuteczności działania terapeutycznego i bezpieczeństwa stosowania. Dlatego też wiele prac badawczych wykonywanych w naszych zakładach ma charakter aplikacyjny, choć problemy kontroli inspirowały również niejednokrotnie do szerszych badań poznawczych, bez których, co oczywiste, niemożliwa byłaby wartościowa i utrzymana na odpowiednim poziomie ocena jakości leków. Ten proces wzajemnego przenikania dwóch torów działalności Instytutu widoczny jest od początku jego istnienia aż do chwili obecnej.

Z takiego podejścia do jakości leku wynika konieczność stałego kontaktu z jego producentem (przemysł, apteka) i użytkownikiem (szpital, lekarz, chory). Tylko stałe porozumiewanie się z przedstawicielami poszczególnych ogniw pozwala na wiarygodną ocenę preparatów farmaceutycznych. Sytuacja jednak ciągle się zmienia, wymaga stosowania coraz nowszych i bardziej zróżnicowanych metod oceny. Zmienia się bowiem nie tylko asortyment leków, ale także poszerzają wymagania co do oceny ich jakości. Zmieniają się też reakcje organizmu ludzkiego na te same preparaty, a zaburzenia w równowadze ekologicznej środowiska człowieka powodują, że różna bywa odpowiedź pacjenta na podawane mu w formie leków związki chemiczne.

Interesuje nas lek na trzech poziomach jego istnienia i użytkowania: produkcji, kontroli i stosowania.

Z tych powodów kontrola jakości leków wymaga ciągle nowego podejścia i wprowadzania modyfikacji, aby sprostać bieżącym wymaganiom życia. Działalność Instytutu Leków nie może się więc ograniczać do badań kontrolnych postaci finalnej leków, ale musi pozostawać w stałym związku z problemami ich wytwarzania oraz stosowania.

Minione lata charakteryzują się zwiększającymi się wymaganiami w odniesieniu do jakości leków, a tym samym – także badań i oceny ich aktywności terapeutycznej oraz niepożądanych działań ubocznych. Powodowało to i powoduje konieczność opracowywania nowych, coraz czulszych i bardziej precyzyjnych metod analitycznych o znacznie szerszym niż dawniej doborze parametrów. Zjawisko to obserwuje się i w analizie chemicznej, i w biologicznej. Niektóre wymogi dotykają również problemów chemicznych i biologicznych. Spełnić je można często tylko przy użyciu specjalistycznej, nowoczesnej aparatury, zwłaszcza w przypadku analizy chemicznej. Klasyczna chemia już od dawna stała się niewystarczająca, choć ciągle jest użyteczna. Na jej miejsce lub obok niej weszła szerokim frontem analiza instrumentalna, która umożliwia bardziej precyzyjną i czułą ocenę środka farmaceutycznego. Opracowane metody analityczne pozwalają też na prowadzenie badań podstawowych, rozszerzających wiedzę w dziedzinie analizy mechanizmów działania leków.

Metody instrumentalne były i są opracowywane w Instytucie w wyniku ciągłej optymalizacji i zwiększania czułości metod analizy chemicznej w ocenie jakości leków. Dotyczą one zarówno oceny tożsamości związków, ich skuteczności terapeutycznej, jak i badań obecności związków toksycznych, zanieczyszczeń, produktów rozkładu, określenia trwałości. Takie nowoczesne parametry zawarte są obecnie w naszych ocenach leków.

Prof. dr hab. Piotr Kubikowski, prorektor AM w Warszawie, pierwszy dyrektor Instytutu Leków, który pełnił tę funkcję do 1970 r.

Zwiększone są też wymagania co do jakości leków; ocena ich działań ubocznych i niepożądanych jest obecnie powszechnie obowiązująca, ponieważ zabezpiecza pacjenta przed wystąpieniem w czasie leczenia ewentualnych szkód polekowych. Tylko analiza instrumentalna umożliwia przeprowadzenie zautomatyzowanych badań, których wyniki notuje precyzyjny aparat i podaje w postaci wydruków pełnych procedur analitycznych i obliczeń, zgodnie z GLP (Good Laboratory Practice). Analiza instrumentalna jest stosowana w kontroli leków już dopuszczonych do użytku, szczególne jednak znaczenie ma w badaniach rejestracyjnych nowych leków. Wyniki uzyskane przy wykorzystaniu tych technik informują o czułości zastosowanych metod i ich precyzyjności, rozszerzają wiedzę o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania w terapii nowych preparatów farmaceutycznych.

Źródłem inspirującym do opracowywania nowych metod analitycznych są stale pojawiające się nowe preparaty lub całe ich grupy. Pojęcie środka farmaceutycznego jest obecnie bardzo szerokie. Tak jak leki traktowane są obecnie antyseptyki i środki konserwujące, materiały stomatologiczne i medyczne. Niezwykle rozszerzył się zakres badań tych ostatnich. Interesuje nas wszystko, co styka się z lekiem w czasie jego stosowania.

Wprowadzenie do medycyny tworzyw sztucznych stworzyło nowe problemy analityczne, związane z oceną ich jakości. Czasowe opakowanie leku, jakim jest np. strzykawka, aparat do przetaczania krwi czy wprowadzania płynu infuzyjnego, nie może zmieniać jakości leku i pod tym kątem muszą być prowadzone badania w Instytucie. Jest to problematyka unikatowa w swojej specyfice, nieznana w początkach istnienia Instytutu, rozwijana w ostatnich dziesięcioleciach. Problem, który można by nazwać hasłowo "tworzywa sztuczne w medycynie", ciągle stanowi przyczynę nowych opracowań metodycznych i normatywnych, rozszerzających naszą wiedzę o jakości materiałów i możliwościach zastosowania ich w medycynie z punktu widzenia bezpieczeństwa.

Prof. dr Bogusław Borkowski, farmakognosta, następca prof. Kubikowskiego (1970-1980) na stanowisku dyrektora Instytutu

Takim unikatowym problemem analitycznym i metodycznym jest również badanie i ocena preparatów radioizotopowych. Preparaty nieznane w czasie powstawania Instytutu, obecnie szeroko stosowane w diagnostyce i terapii, w badaniach prowadzących do oceny ich jakości i możliwości stosowania w lecznictwie wymagały także nowych metod analitycznych. Dla tych celów opracowano w Instytucie metody radiochemiczne i radiobiologiczne.

Oceniając krytycznie jakość produktu finalnego, często musimy się cofać do procesu jego wytwarzania. Analiza w tym przypadku może nasuwać wnioski poprawy jakości, a tym samym – polepszenia działania terapeutycznego; w pewnych sytuacjach obejmuje także działania uboczne wynikające ze złej jakości leków. Rozwiązywanie omawianych problemów wymaga przeprowadzenia badań doświadczalnych, a także opracowań metodycznych. Wyniki takich badań mają walor naukowy zarówno podstawowy, jak i stosowany.

W Instytucie Leków wykonywano ich wiele. Przykładem może być problem czystości mikrobiologicznej i konserwacji leków. Fakty zakażeń odlekowych, wynikające z obecności bakterii w lekach, stały się przyczyną sformułowania określonych wymagań stanu higienicznego leków i wprowadzenia zmian w ich preparatyce w ramach tzw. dobrej praktyki wytwarzania (Good Manufacturing Practice – GMP). Stało się to inspiracją do prowadzenia rozległych badań doświadczalnych w zakresie produkcji aseptycznej oraz opracowania metod kontrolnych utrzymania właściwego stanu higienicznego leku (przez jego konserwację) w czasie stosowania.

Kontakty z przemysłem farmaceutycznym były szczególnie żywe przy rozwiązywaniu problemów związanych z produkcją antybiotyków. Zakład Antybiotyków Instytutu Leków poza opracowywaniem metodologii badań, służącej do oceny jakości tej grupy leków, współdziałał z producentami w zakresie modyfikacji i poprawy produkcji wielu antybiotyków, służył też konsultacjami. Kontakty te istnieją do dzisiaj. Za tę wieloletnią współpracę Zakład Antybiotyków otrzymał odznaczenie za zasługi dla polskiego przemysłu farmaceutycznego.

Prof. dr hab. Edmund Szyszko, chemik analityk, dyrektor IL w latach 1981-1982

W ostatnim dziesięcioleciu interesuje nas także proces wytwarzania wszystkich grup leków. Prowadzimy jego kontrolę w badaniach walidacyjnych. Obowiązujące obecnie w ramach GMP reguły i zasady wytwarzania muszą być oceniane na różnych etapach produkcji, co gwarantuje właściwą jakość produktu finalnego. W Instytucie podano te zasady w specjalnej publikacji, opracowano też wiele metod analitycznych służących walidacji produkcji.

Trzeci kierunek badań nad lekiem to jego skuteczne i bezpieczne stosowanie. Przedmiotem zainteresowania staje się postać leku jako podstawa prawidłowego procesu uwalniania substancji czynnej. Konieczne w tym zakresie badania naukowe wymagają sformułowania parametrów normatywnych i stworzenia modeli doświadczalnych, których użycie pozwala wnioskować o działaniu tej samej substancji czynnej w różnych postaciach leków.

Rozwój biofarmacji wywołał nasze zainteresowanie nie tylko zgodnością leku z danymi zamieszczonymi w deklaracji, ale również analizą stężenia ciał czynnych w płynach ustrojowych. Ze stołu laboratoryjnego przenosimy się więc w dziedzinę stosowania leku i jego działania w ustroju. W Instytucie Leków opracowano w tym zakresie wiele chemicznych metod oznaczania związków leczniczych, przystosowując znane metody do analizy w materiale biologicznym, a następnie wyciągając wnioski na temat istotnej skuteczności działania leków podawanych chorym. Są to badania na pograniczu chemii i biologii, dlatego ich opracowanie wymaga współdziałania zakładów Instytutu pracujących w obu tych dziedzinach.

Wydaje się, że ta dziedzina analityki będzie stanowiła żywe źródło inspiracji do badań naukowych Instytutu i rozwijała się, jak to się już zresztą dzieje, w ścisłym powiązaniu z klinikami i lekarzami. Pojawią się nowe problemy chemiczno-biologiczne, wymagające nowych rozwiązań analitycznych i udoskonalonych narzędzi badawczych.

Skomplikowane badania skuteczności, działań ubocznych i interakcji leków, a także bezpieczeństwa ich stosowania oraz szkód polekowych prowadzone są przede wszystkim przez zakłady pionu biologicznego.

Szczególnym przykładem analizy skuteczności działania preparatów farmaceutycznych są prowadzone w Instytucie już od lat badania wrażliwości flory szpitalnej na używane w Polsce antybiotyki i antyseptyki. Tylko aktualne informacje na ten temat pozwalają na skuteczne stosowanie wymienionych dwóch grup preparatów o działaniu przeciwbakteryjnym. Wydaje się, że w związku z ciągle zmieniającą się sytuacją w równowadze ekologicznej środowiska człowieka, badania takie będą prowadzone także w najbliższych latach.

Prof. dr hab. Andrzej Danysz, farmakolog, dyrektor IL w latach 1984-1991

Perspektywy bezpiecznego stosowania leków to dla nas przede wszystkim badanie i ocena wszelkiego rodzaju działań niepożądanych preparatów leczniczych. W pierwszych latach istnienia Instytutu badaliśmy toksyczność, obecność ciał gorączkotwórczych, jałowość leków. Obecnie interesować nas muszą inne parametry: działanie drażniące, alergizujące, a także cytotoksyczne, mutagenne, potencjalnie rakotwórcze. To ostatnie badanie jest bardzo skomplikowane, przede wszystkim ze względu na złożoność czynników, które mogą wpływać na wystąpienie zjawiska mutagenności. Ogólnie biorąc, istniejące testy albo symulują stany uznane za kluczowe dla procesu nowotworzenia, albo opierają się na ocenie efektów biologicznych powodowanych przez chemiczne związki rakotwórcze. W Zakładzie Leków Witaminowych, wychodząc naprzeciw tym nowym sytuacjom i potrzebom badań mutagennego działania leków, opracowano i adaptowano testy biologiczne w hodowlach tkankowych oparte bądź na modelach bakteryjnych, bądź izolowanych komórkach, poddając badaniom wybrane preparaty farmaceutyczne. Rozpoczęto także prace w zakresie problemów terapii genowej, będącej obecnie przedmiotem wielkiego zainteresowania nowoczesnej medycyny i farmacji. Cechą terapii genowej jest wielkie zindywidualizowanie ukierunkowane na pojedynczego pacjenta i jego schorzenie, a ingerencja w materiał genetyczny i poszukiwanie poszczególnych genów daje szansę przyczynowego leczenia indywidualnych schorzeń. W Zakładzie Leków Witaminowych powstała w ostatnich latach pracownia biologii molekularnej, w której opracowuje się metodologię i techniki badań leków stosowanych w terapii genowej. Ocena ta dotyczyć ma zarówno skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania tych nowoczesnych preparatów.

Można sądzić, że testy określające różne działania uboczne będą się znajdować w coraz szerszym zakresie w planach naukowych Instytutu. Wymusza to rozwój farmakoterapii, w tym mnogość nowych leków należących do różnych grup chemicznych, na które reakcja organizmu ludzkiego może być bardzo zróżnicowana.

W związku z ciągle obniżającą się naturalną odpornością współczesnej populacji ludzkiej, przedmiotem zainteresowania Instytutu stały się również problemy immunotropowego działania leków. Opracowane w Zakładzie Preparatów Biologicznych testy pozwalają na ocenę działania leków na układ odpornościowy. Przeprowadzono np. takie badania w odniesieniu do wybranych leków roślinnych. Wykonanie ich wymagało opracowania skomplikowanych testów, co bardzo rozszerzyło możliwości analityczne i umożliwiło prowadzenie prac badawczych.

Prof. dr hab. Aleksander P. Mazurek, obecny dyrektor Instytutu Leków, od 1991 r.

Zdajemy sobie sprawę, że stosując leki, nie możemy zlikwidować zjawiska szkód polekowych. Dążymy jednak do tego, aby je maksymalnie zmniejszyć. Różne drogi prowadzą do tego celu. Na pierwszym miejscu należy wymienić zwiększanie wybiórczego działania leku, prowadzące do jego większej efektywności i równoczesnego obniżenia skutków ubocznych.

Testy bezpieczeństwa stosowania leków oparte są na różnych modelach doświadczalnych z użyciem zwierząt, izolowanych komórek, modeli bakteryjnych. Niektóre z nich zostały opracowane lub adaptowane w zakładach Instytutu. Wydaje się, że wobec ogromnego rozwoju terapii, badania działań ubocznych leków mają duże szanse rozwoju w przyszłości.

Innym kierunkiem działalności Zakładu Farmakologii, wynikającym z zainteresowań problemami skuteczności terapeutycznej leków, są prace badawcze z dziedziny patofarmakologii. Wyniki tych badań pokazują, jak może się zmienić działanie leku w różnych stanach patologicznych organizmu (np. w nadciśnieniu), co powinno być brane pod uwagę przy określaniu dawek terapeutycznych.

Poza zakładami doświadczalnymi, w których prowadzone są prace naukowo-badawcze, istnieją w Instytucie Leków działy o profilu naukowym, nie wykonujące prac eksperymentalnych. Działalność ta jest uwarunkowana prowadzeniem w Instytucie prac kontrolnych. Przykładem jest Centrum Farmakoepidemiologii, które zajmuje się zbieraniem danych o niepożądanych działaniach leków i ich konsumpcji, a równocześnie stanowi ośrodek informacji o lekach i ewidencjonuje badania kliniczne. Z prac tych wyłaniają się uogólnienia na temat zasad prawidłowej farmakoterapii. Uzyskiwane zbiory danych służą nie tylko Instytutowi; informacja zewnętrzna, ogólnokrajowa jest bowiem jednym z ważnych zadań działalności Centrum. Wiele materiałów jest publikowanych, np. w "Przewodniku Farmakoterapii". Prace Centrum dla potrzeb Instytutu służą zwłaszcza do oceny jakości leków w procesach ich rejestracji.

Niezależnie od prac naukowych, wyniki badań kontrolnych mają swoją własną niewymierną wartość – ochronę chorego. Stwierdzaliśmy to niejednokrotnie na przestrzeni 50 lat. Pamiętamy, w ilu przypadkach wyniki naszej kontroli powodowały wycofanie preparatu z użytku lub nawet wstrzymanie jego produkcji. Nasze krytyczne oceny dotyczyły leków nie tylko krajowych, ale także importowanych, skłaniały producentów do akceptowania wyższych wymagań. Można przypomnieć sprawę z lat siedemdziesiątych niejałowości polskiego katgutu, co powodowało wzmożenie zakażeń szpitalnych w chirurgii, a często też bardzo poważne komplikacje w leczeniu schorzenia podstawowego, z powodu którego chory znalazł się w szpitalu. Alarmy chirurgów doprowadziły do analiz materiału chirurgicznego w Instytucie Leków. Wykazana niejałowość przesądziła ostatecznie o wstrzymaniu produkcji, a krajowy materiał został zastąpiony zagranicznym. W tamtych latach nie były to łatwe decyzje, głównie z powodów finansowych, był to wszak okres "bezcenności dewiz", a import przyczyniał się do dużych strat w budżecie. Jednak stwierdzone fakty zagrożenia chorych spowodowały wtedy słuszną decyzję o wstrzymaniu produkcji, nigdy nie wznowionej. Po latach tropicielka afery z katgutem otrzymała dyplom ministerstwa zdrowia "Za osiągnięcia w dziedzinie ochrony zdrowia społeczeństwa".

W ramach badań kontrolnych Instytutu stwierdzane były błędy produkcyjne i niezgodności z wymogami wielu środków farmaceutycznych. Wśród nich warto wymienić preparat z antybiotykiem, w którym nie było antybiotyku, a zawierał on toksyczne zanieczyszczenia i niebezpieczne bakterie.

Producenci nie zawsze godzili się z naszymi orzeczeniami; dochodziło wtedy do badań arbitrażowych, często poza granicami kraju. Mamy na swoim koncie wiele wygranych arbitraży, co było dla nas źródłem dużej satysfakcji. Niektórzy producenci potrafili zachować się elegancko, dziękując za to, że właściwa i pogłębiona analiza ich leku w naszym kraju umożliwiła – poprzez dostrzeżenie błędów – poprawienie i zachowanie dobrego poziomu produktów. Niezbyt wielu jednak zdobywało się na takie gesty. Czasem nasze krytyczne oceny były odpierane z supozycją, że to błędy Instytutu powodują negatywną ocenę produktu. Zdarzyło się, że zakwestionowany przez nas lek (jedna seria), wytworzony w wysoko rozwiniętym i bogatym kraju, został natychmiast wycofany przez producenta, gdy jego przedstawiciel podczas wizyty w Warszawie stwierdził, że w Polsce istnieje instytucja naukowo-badawcza zajmująca się oceną i dopuszczaniem leków do stosowania w lecznictwie w ramach kontroli państwowej.

Instytut w świadomości producentów krajowych i zagranicznych jest dziś kompetentną instytucją formułującą swoje oceny na podstawie kryteriów uznawanych w innych krajach, której model kontroli bywał niejednokrotnie prezentowany na forum międzynarodowym jako wzór do naśladowania.

Instytut ma wpływ na zasady dopuszczania leków do stosowania, na ich ocenę oraz na wymogi w ramach procesów rejestracji nowych preparatów. Pod jego kontrolą wykonywane są badania laboratoryjne i kliniczne.

Obecnie proces rejestracji leków przebiega w całości w Instytucie w odrębnym, dużym dziale – Biurze Rejestracji Środków Farmaceutycznych i Materiałów Medycznych. Dyrektor Instytutu jest równocześnie przewodniczącym Komisji Rejestracji.

Prof. dr hab. Wanda Parnowska