PBL: światełko w tunelu

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL), jak każda choroba nowotworowa, może przejawiać różną postać. O jednej z nich decyduje pewna mutacja genetyczna, której obecność utrudnia leczenie i pogarsza sytuację terapeutyczną pacjentów. Są jednak skuteczne leki dedykowane tej właśnie grupie osób, które pomagają odwrócić niepomyślne rokowanie.

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL CLL, ang. chronic lymphocytic leukemia) jest chorobą nowotworową wywodzącą się z morfologicznie dojrzałych limfocytów B występujących we krwi, szpiku, tkance limfatycznej i rzadziej w innych narządach. Jest to najczęstsza białaczka dorosłych w Europie, przy czym zachorowalność wynosi około 4–5 nowych zachorowań w ciągu roku na 100 tys. osób. Choroba występuje najczęściej u osób starszych. Mediana wieku chorych podczas rozpoznania wynosi około 70 lat, a 70% chorych jest w wieku powyżej 65. r.ż. Naturalny przebieg choroby jest bardzo zróżnicowany. Choroba jest obecnie nieuleczalna, ale około 30% pacjentów z PBL nigdy nie wymaga leczenia, natomiast u 30% chorych przebieg jest agresywny.

– W początkowym okresie większość chorych nie ma żadnych objawów klinicznych. Najczęściej są oni kierowani do diagnostyki ze względu na przypadkowo wykrytą podwyższoną liczbę krwinek białych w rutynowym badaniu morfologii krwi lub ze względu na powiększenie węzłów chłonnych. W zaawansowanych postaciach typowe są objawy wynikające z niedokrwistości i małopłytkowości (osłabienie, skaza krwotoczna), a także ciężkie powikłania infekcyjne, które też są najczęstszą przyczyną zgonu. U około 10% chorych występują też powikłania autoimmunologiczne, szczególnie niedokrwistość autoimmunologiczna – tłumaczy prof. Ewa Lech-Marańda, dyrektor Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie.

Szczególne znaczenie kliniczne ma obecność aberracji na tzw. szlaku białka TP53. W prawidłowo funkcjonujących komórkach białko to zaangażowane jest w szereg procesów komórkowych, począwszy od regulacji cyklu komórkowego, naprawy uszkodzeń DNA, różnicowania czy apoptozy (czyli uruchamiania procesu programowanej „śmierci” komórki). W przewlekłej białaczce limfocytowej do zaburzeń na szlaku białka TP53 może dochodzić w wyniku delecji fragmentu 17p13 lub mutacji TP53.

– Utrata funkcji białka p53, powodowana przez delecję kodującego go genu TP53 (inaczej delecja 17p) lub/i mutacje tego genu, jest najgorszym czynnikiem rokowniczym w przewlekłej białaczce limfatycznej powodującym oporność na standardową chemioterapię i związanym z agresywnym przebiegiem choroby oraz znacznym skróceniem czasu życia chorych. Te niekorzystne zmiany genetyczne występują stosunkowo rzadko w chwili rozpoznania (u około 10% chorych), ale ich częstość rośnie w kolejnych nawrotach przewlekłej białaczki limfatycznej (do około 30–50%, zależnie od publikacji). Mediana czasu życia pacjentów z delecją 17p zwykle nie przekracza dwóch lat, jeżeli są oni leczeni za pomocą standardowej immunochemioterapii – mówi prof. Lech-Marańda. Jedynie w około 10% przypadków przewlekłej białaczki limfocytowej z obecnością delecji nie stwierdza się wystąpienia mutacji TP53.

W przypadku pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową dopiero w latach dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku powiązano zaburzenia na szlaku białka TP53 z niekorzystnym rokowaniem terapeutycznym, istotnie krótszym czasem do progresji choroby oraz interwałem przeżycia całkowitego. Co więcej – okazało się, że zaburzenia funkcji lub ekspresji białka TP53 związane są z niekorzystnym rokowaniem oraz opornością na immunochemioterapię opartą na analogach puryn (fludarabina, kladrybina), chemioterapeutyki uszkadzające DNA (cyklofosfamid, bendamustyna) oraz dostępne klinicznie przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD20 (rytuksymab, ofatumumab oraz obinutuzumab). Dzięki postępowi w dziedzinie nowoczesnej farmakoterapii udało się opracować cząsteczki wykazujące skuteczność terapeutyczną w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną z obecnością delecji 17p13 lub mutacji TP53. Rejestracja leków z grupy inhibitorów BCR (ibrutynib oraz idelalizyb) oraz antagonisty białka BCL-2 (wenetoklaks) doprowadziły do wyodrębnienia tej grupy pacjentów w wytycznych ESMO (European Society for Medical Oncology) oraz PTHiT (Polskie Towarzystwo Hematologów i Transfuzjologów).

– Od kilku lat zarejestrowane w Unii Europejskiej są nowe leki, skuteczne również u chorych z delecją 17p, do których należy ibrutynib (obecnie najważniejszy w tej grupie), idelalysib i wenetoklaks. Leki te dotychczas nie były refundowane w Polsce. Od września 2017 roku ibrutynib znalazł się na listach refundacyjnych Ministerstwa Zdrowia i będzie dostępny dla nawrotowych/opornych chorych z delecją 17p lub mutacjami TP53 w ramach programu lekowego – wyjaśnia prof. Lech-Marańda.

Zdaniem prof. Wiesława Jędrzejczaka z Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie, choć w naszym kraju uruchamiany jest obecnie dostęp do ibrutynibu dla pacjentów z delecją 17p lub mutacją TP53, niezaspokojoną potrzebą wciąż pozostaje dostęp do tego leku także dla pacjentów z innymi, źle rokującymi zaburzeniami cytogenetycznymi, np. z delecją 11q.

– Warto również pamiętać, że po włączeniu leczenia ibrutynibem po pewnym czasie może się rozwinąć oporność także i na ten lek. W takiej sytuacji będziemy potrzebowali kolejnego leku. Taki lek jest już zarejestrowany i nazywa się wenetoklaks. Również na niego kiedyś rozwinie się oporność. Dla części pacjentów (młodszych) rozwiązaniem pozostaje przeszczepienie komórek krwiotwórczych. Zauważmy też, że mamy do czynienia z coraz mniejszymi grupami pacjentów, gdyż przewlekła białaczka limfocytowa to choroba, w której 1/3 chorych nigdy nie wymaga leczenia i na nią nie umrze – wyjaśnia prof. Jędrzejczak.

Pełne zabezpieczenie terapii dla pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową z delecją 17p lub/i mutacją TP53 w formie leczenia celowanego to – jak zauważa prof. Jędrzejczak – prawdopodobnie never ending story. – Jeżeli choroba nie zostaje wyleczona, tylko wprowadzona w remisję, to prędzej czy później będzie jej kolejny nawrót i potrzeba nowego leczenia o nowym mechanizmie działania. Takich leków się dziś poszukuje, takie leki się odkrywa i wprowadza do leczenia. Jak wspomniałem, na razie mamy ibrutynib i to jest rewolucja, o następnych potrzebach będzie można mówić, jak w pełni „skonsumujemy” te możliwości – dodaje prof. Jędrzejczak.

Ostatnie decyzje refundacyjne dotyczące leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej zmieniły sytuację zarówno pacjentów z delecją 17p lub mutacją genu TP53, jak i leczących ich lekarzy. Nowe leczenie opornej postaci choroby jest dziś bardzo drogie, ale skuteczne i od niedawna refundowane w naszym kraju. – Jednak nie będzie ono działać w nieskończoność – jak wspomniałem może się rozwinąć na niego oporność. Wtedy, prawdopodobnie już niedługo, będzie można stosować kolejną linię leczenia. Na razie problemem jest to, że większość pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową nie była przebadana pod względem cytogenetycznym. Dlatego tak naprawdę wciąż nie wiemy, ile w grupie naszych pacjentów z tą chorobą jest osób z delecją 17p – podsumowuje prof. Jędrzejczak.