Neuro–psycho–placebo

Szaman odprawia czary, zaklina duchy, a opętany złymi mocami choroby człowiek, jego rodzina i plemię czekają na uzdrowienie. Wszystko ma tu znaczenie: słowa, ich sens i brzmienie, gesty, widok dymu, w jaki wcieliła się opuszczająca ciało choroba...

Z punktu widzenia neurobiologii współczesna medycyna kliniczna z lekarzem uosabiającym moc wiedzy, wraz z „układem terapeutycznym”, w pewnym sensie rytuałem, ma podobną funkcję. Element symboliczny – biały fartuch – działa porównywalnie z magią plemiennych uzdrowicieli. Nie tylko profesjonaliści zaangażowani w proces leczenia, ale też instrumenty medyczne, otoczenie szpitalne, poczucie „zaopiekowania”, są ważne dla procesu zdrowienia – uważa znawczyni molekularnych mechanizmów leżących u podstaw schorzeń neuropsychiatrycznych prof. Marta Dziedzicka-Wasylewska z Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii UJ, kierownik Pracowni Farmakologii Biochemicznej w IF PAN. – Szczególnie w przypadku pacjentów depresyjnych – dodaje.

Aplikowane choremu działania kliniczne, z medycznego punktu widzenia obojętne dla jego stanu zdrowia, także mogą wywoływać pożądane efekty lecznicze. Neurobiologiczne mechanizmy aktywują w mózgu, np. w przypadku bólu, endogenne opioidy, powodując efekt analgetyczny. Dowodem na to jest przede wszystkim reakcja na naloxon, antagonistę receptorów opioidowych, a nie działania poprzez system GABA-ergiczny (ani też serotoninowy), który jest jednym z głównych układów zaangażowanych w procesy regulacji lęku – tłumaczy prof. Dziedzicka-Wasylewska.

– Intrygujące zjawisko odpowiedzi na placebo to ważny element procesu terapeutycznego w medycynie – mówi. Na mózg pacjenta działają, poza słowami diagnozy czy lekarskich zaleceń, doznania sensoryczne płynące z kontaktu z procedurami medycznymi: widok, zapach, dźwięk aparatury i leków, ich kolory.

Na temat placebo – obecnego w badaniach naukowych jako komparator badanej substancji lub procedury – mamy dowód przewrotny: lekarze jako pacjenci leczą się gorzej – twierdzi psychiatra, ordynator Oddziału Chorób Afektywnych w II Klinice Psychiatrycznej Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie prof. Łukasz Święcicki.

– Dla nich proces chorobowy jest przewidywalny, nadzieja procentowa, rokowanie podręcznikowe. Nie mają komu zawierzyć swojego zdrowia. To niczym problem, komu ma się spowiadać papież – żartuje.

Jaki udział w każdym procesie leczenia ma placebo? Duży – nie bez powodu amerykański Narodowy Instytut Zdrowia wydaje 2,5 mln dolarów rocznie na badania nad wyjaśnieniem mechanizmów jego działania i wykorzystaniem ich w praktyce klinicznej. Co leczy – obok substancji czynnych farmakoterapii i wszelkich aktywnych procedur medycyny klinicznej opartej na wiedzy? Tabletki z kaszą manną lub cukrem? Pozorowane operacje chirurgiczne? Stymulatory wszczepione u pacjentów z kardiomiopatią (Noshimura, 1997), które nie powinny przynieść poprawy, a u blisko 30 proc. pacjentów zmniejszały ból, duszność i tachykardię? Niepodjęty zabieg artroskopii (Moseley 1997) w osteoartrozie stawu kolanowego, równie skuteczny jak u chorych po wykonanym zabiegu?

W szwedzkich badaniach kardiologicznych (Linde i in., 1999) w grupie kontrolnej placebo kardiostymulator, taki sam jak w grupie badanej, był wyłączony. Po trzech miesiącach obserwacji stan serca pacjentów w obu grupach się poprawił, a przepływ krwi przez serce pacjentów z grupy placebo nawet wzrósł. W pewnym badaniu amerykańskim (Kaptchuk, 2006) części pacjentów podano placebo w postaci tabletki, u części zastosowano pozorowaną akupunkturę, co okazało się skuteczniejszym środkiem przeciwbólowym.

W kwestii efektywności placebo ustalono, że decydują procesy psychiczne, silne zaangażowanie emocjonalne pacjenta, wiara w sens leczenia. Istotną zasługę przypisuje się aktowi wejścia chorego w wielowymiarowy bio-psychospołeczny proces wraz z całym jego kontekstem: pozytywnymi działaniami lekarza, jego empatią i kompetencjami, osobowością budzącą zaufanie, przekonaniem, że może nam pomóc, przynoszącą otuchę opieką personelu szpitalnego czy ambulatoryjnego, nadzieją na wyleczenie. Ważną rolę grają uwalniające mechanizm klasycznego psychologicznego warunkowania: powtarzalność, regularność i sekwencyjność terapii. Decydujący wpływ ma zaufanie do lekarza prowadzącego, kluczowe są jego sugestie werbalne. Wykazano, że działanie leku silniejsze jest wtedy, gdy pacjent wie, że otrzymuje aktywną substancję, niż wtedy, gdy ją rzeczywiście otrzymuje, a nie ma tej świadomości.

Efekt placebo należy do magii medycyny nie tylko dlatego, że nie do końca poznano neurochemiczne i neuropsychologiczne „oprogramowanie” organizmu człowieka uwalniające mechanizmy samoleczenia, ale też dlatego, że mają w nim udział nadal tak sekretne czynniki jak wiara czy tak ulotne jak emocje.

– Obserwuje się różnice w podatności na działanie placebo w zależności od typu osobowości – podkreśla prof. Łukasz Święcicki.

– To jak z uleganiem hipnozie: niektórzy są odporni na sugestię, inni nie. Wyższy poziom ufności, stopień gotowości do zawierzenia komuś mają osoby nastawione optymistycznie, one też osiągają lepszy efekt placebo. Same sobie go zapewniają. Lepiej nie psuć takiej dyspozycji – mówi profesor – zawsze lepiej jest „wierzyć w św. Mikołaja”. Niektórzy nie wierzą w nic, czego nie widzą, a przecież jest mnóstwo rzeczy niewidzialnych, które niewątpliwie istnieją. Ale też, skoro magia działa po stronie medycyny akademickiej, równie dobrze funkcjonuje po stronie medycyny nieoficjalnej. Tam jest wyłącznie efekt placebo – przestrzega prof. Święcicki.

Od czego zależy podatność osobnicza na placebo na poziomie neurochemicznym?

– W zakresie reakcji na ból wykazano – tłumaczy prof. Dziedzicka-Wasylewska – większą podatność ludzi mających wyższy poziom beta-endorfiny w płynie mózgowo-rdzeniowym. Gwarantuje to ich jakby „lepszą predyspozycję”. Wydaje się, że wyższy poziom endogennych peptydów opioidowych (beta-endorfina jest jednym z nich) pozwala je skuteczniej uruchomić. O ich aktywacji wiemy na pewno, wykazano bowiem, że przeciwbólowy efekt placebo można unieruchomić naloxonem, związkiem blokującym receptory opioidowe, poprzez które działają endogenne peptydy opioidowe, jak też opiaty, w tym morfina. W analgezji ważna jest także cholecystokinina, która normalnie przeciwdziała przeciwbólowym efektom opioidów. Podanie blokera receptorów dla cholecystokininy daje silniejszy przeciwbólowy efekt placebo. Efekt ten wynika więc z równowagi między systemem opioidowym i cholecystokininą.

Wykazano także, że w odpowiedzi na placebo wzrasta uwalnianie dopaminy w prążkowiu, regionie mózgu, do którego dochodzą zakończenia neuronów dopaminowych i który jest ogniwem skomplikowanych połączeń neuronalnych regulujących motorykę. Uwzględnia się to aktualnie w rozważaniach nad neurochemicznymi mechanizmami placebo w chorobie Parkinsona, kiedy mamy do czynienia z niedoborem dopaminy na skutek degeneracji komórek produkujących ten neuroprzekaźnik. Co więcej, u pacjentów z tą chorobą poddanych stymulacji jądra niskowzgórzowego za pomocą zaimplantowanych elektrod wykazano lepszy efekt terapeutyczny wówczas, gdy pacjent spodziewał się lepszego efektu.

W pewnych badaniach udało się zmierzyć aktywność pojedynczego neuronu w jądrze niskowzgórzowym. Stwierdzono w nich różnice osobnicze w aktywności elektrycznej neuronów w zależności od podatności pacjenta na placebo. W chorobach afektywnych, m.in. w depresji, w odpowiedzi na placebo także dochodzi do wzrostu uwalniania dopaminy w układzie mezolimbicznym, tj. w układzie nagrody. Może mieć to znaczenie w działaniu terapeutycznym placebo, gdyż jednym z osiowych objawów depresji jest anhedonia, która wydaje się wynikać z zaburzeń w układzie nagrody właśnie.

Fenomen placebo pozwala dostrzec znaczenie wyższych czynności mentalnych dla podstawowych mechanizmów biologicznych.

– Niektórzy uważają – analizuje prof. Dziedzicka-Wasylewska – że badania neurochemicznych czy neurobiologicznych mechanizmów placebo można nawet nazywać badaniami nad neurobiologią podatności na sugestie czy neurobiologią procesów oczekiwania (expectation). Wydaje się, że zrozumienie odpowiedzi na placebo jest dobrym modelem do zrozumienia zależności umysł – ciało, które to zależności, choć nie do końca poznane, niejednokrotnie pokazują, że złożona aktywność mentalna może zmienić reakcje fizjologiczne. Są eksperymenty pokazujące, że oczekiwanie wywołane werbalną sugestią uruchamia rozmaite systemy neuroprzekaźnikowe: opioidowy, cholecystokininowy, dopaminowy, a także system endogennych kanabinoidów. Podobnie jak negatywne sugestie mogą aktywować system cholecystokininy i zmniejszać aktywność dopaminergiczną.

Profesor Łukasz Święcicki opowiada o świadomym wykorzystywaniu placebo w praktyce Kliniki Chorób Afektywnych w INiP:

– Kiedyś stosowaliśmy więcej kaszy manny w kapsułkach. Teraz podajemy leki aktywnie działające, ale dodatkowo staramy się wzmocnić efekt psychologiczny. Twierdzimy na przykład, że one są lepsze, niż być może są. Gdy chcemy uzyskać szybką poprawę, podajemy lek w iniekcji czy w kroplówce, wiedząc, że takie formy podania leku, zwłaszcza ta druga, pacjenci mają za silniejsze od tabletek. Dobrze działa zalecenie regularności w braniu leków. Zazwyczaj jest bez znaczenia, czy bierze się lek przed, czy po posiłku, wystarczy, że po 2–3 dniach ustali się stały poziom leku we krwi. Ale ponieważ pacjenci lubią tę historię, więc ją opowiadamy.

– Efekt placebo jest wymierny – np. w badaniach kontrolowanych depresji z podwójnie ślepą próbą placebo i aktywnego leku lek powodował poprawę stanu psychicznego pacjentów o 70 proc., a placebo u 50 proc. Warunkiem jest, by to się odbywało w ramach procedury, pacjentom o leku się opowiada, podpisują świadomą zgodę. Bez procedury, bez historii, a także bez udziału świadomości efekt słabnie. To zresztą nie musi być tabletka czy zastrzyk, ale coś o całkiem innej modalności. W badaniach nad skutecznością fototerapii w leczeniu depresji zastosowaliśmy „generator jonów ujemnych”. Nie wytwarzał żadnych jonów. Nic nie robił, jedynie po podłączeniu świeciła się w nim żaróweczka. Skuteczność jako urządzenia pomocniczego w leczeniu depresji okazała się duża u około połowy pacjentów. Kilkoro chciało nawet kupić generator jonów ujemnych do użytku domowego.

Prof. Marta Dziedzicka-Wasylewska zbiera neurobiologiczne dowody naukowe na zaangażowanie kory mózgowej w mechanizmy działania placebo.

– Wiemy, jakie struktury mózgu są w to zaangażowane dzięki obrazowaniu mózgu. Są to – wymienia – albo metoda PET (pozytronowa tomografia emisyjna) dokonująca pomiaru metabolizmu glukozy techniką FDG (fluorodezoksyglukoza), albo tzw. funkcjonalny jądrowy rezonans magnetyczny (fMRI), pozwalający pośrednio mierzyć aktywność neuronalną. Stosuje się te techniki w bardzo wielu różnych układach doświadczalnych angażujących pacjentów. Wykazano za ich pomocą udział w efekcie placebo: grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, przedniej kory obręczy, substancji szarej okołowodociągowej oraz mezolimbicznego układu dopaminowego, szczególnie zaś jądra półleżącego przegrody.

Gdyby nie było leków o znanych mechanizmach działania czy określonych interwencji chirurgicznych – twierdzi prof. Dziedzicka-Wasylewska – oraz wiedzy o fizjologii organizmu – nie byłoby rozważań o efekcie placebo. Dlatego nie można powiedzieć, że ponieważ ten efekt istnieje, to przemysł farmaceutyczny jest do bani. Nie chciałabym, żeby z tego artykułu wynikała konkluzja, że leki są niepotrzebne, bo wystarczy podawać kostkę cukru w kształcie pastylki. Faktycznie, mamy w sobie endogenną aptekę, tylko nie zawsze umiemy ją uruchomić...

– To, że komuś pomaga placebo – podkreśla prof. Łukasz Święcicki – nie znaczy, że jest on chory z urojenia, symuluje, manipuluje otoczeniem, udaje. Placebo pomaga nawet w bólach nowotworowych – i tego nie da się zanegować. Wiele osób skuteczność placebo w depresji tłumaczy mylnie tym, że depresja nie jest chorobą, że ludzie tylko ją sobie wmawiają. Tymczasem depresja jest – jak każda inna choroba – realnie istniejącą rzeczywistością biologiczną, a nie psychologiczną. A że kasza manna w opłatku na nią pomaga, jest dowodem jedynie na to, że człowiek ma w sobie mechanizm działania placebo.

---

EFEKT NOCEBO (odwrotność efektu placebo) to pogorszenie się stanu pacjenta w związku z zastosowanym pozornie czynnym lekiem lub procedurą medyczną. Jest reakcją neurobiologiczną, pochodną pesymistycznego nastawienia do nich pacjenta. Eksperymentalnie indukujemy ją, podając substancję nieaktywną pozorującą lek i zamiast poprawy uzyskując reakcję negatywną, szkodliwą i niemiłą dla pacjenta.

W praktyce klinicznej nocebo w postaci niepożądanych skutków ubocznych leku lub niepowodzenia leczenia może przejawić się na płaszczyznach biochemicznej, fizjologicznej, behawioralnej, emocjonalnej i kognitywnej, poważnie utrudniając terapię. Lekarz świadomy istnienia efektu nocebo powinien wyważyć informacje o „potencjale negatywnym” leku czy procedury, podkreślać szerokie ich spektrum tolerancji lub nie uprzedzać – za zgodą pacjenta – o możliwych skutkach ubocznych.