Flozyny – pozorny przełom w refundacji

Po listopadowej liście leków refundowanych zarówno chorzy na cukrzycę typu 2, jak i diabetolodzy spodziewali się długo zapowiadanego przełomu. Refundacja flozyn to jeden z nielicznych przypadków, gdzie mogli być sami zwycięzcy. Jak zawsze, diabeł tkwi w szczegółach, bo zapowiadane wskazania refundacyjne wydają się mijać z logiką.



Fot. iStock

Celem leczenia cukrzycy obecnie jest już nie tylko obniżenie poziomu cukru we krwi, ale też zmniejszenie zagrożenia powikłaniami sercowo-naczyniowymi, a w konsekwencji zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Prześledźmy dane z wieloletnich badań zespołów kardiologów i diabetologów, spójrzmy na wytyczne i doświadczenia innych krajów i zestawmy je z treścią wskazania refundacyjnego.


Leczenie cukrzycy

Cukrzyca, ze względu na swój ogólnoustrojowy destrukcyjny i przewlekły charakter, a także postępujący przebieg, wymaga nie tylko dążenia do normoglikemii, ale także osiągnięcia trzech ogólnych celów – utrzymania prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego, masy ciała oraz cholesterolu i triglicerydów. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) na każdym etapie farmakologicznego leczenia cukrzycy podkreślają rolę modyfikacji stylu życia polegającą na racjonalnym odżywianiu oraz aktywności fizycznej. Niemal wszyscy pacjenci w Polsce z cukrzycą typu 1 wymagają podawania insuliny. Większość chorych na cukrzycę typu 2, zgodnie z zaleceniami PTD, jest leczona lekami doustnymi, w zależności od etapu choroby. Jako lek pierwszego wyboru w terapii cukrzycy typu 2 zalecana jest metformina. W razie przeciwwskazań lub nietolerancji metforminy można stosować w monoterapii jeden z następujących leków: pochodne sulfonylomocznika, inhibitory DPP-4, agonisty PPAR-γ lub inhibitory SGLT2. Żaden z tych leków nie został zdecydowanie wyróżniony. Zaznaczono jednak, że u pacjentów otyłych lub z dużym ryzykiem wiążącym się z wystąpieniem hipoglikemii warto rozważyć inhibitor SGLT2 lub DPP-4. W kolejnym etapie terapii preferowane jest leczenie skojarzone. Gdy leczenie takie staje się niewystarczające, należy rozpocząć insulinoterapię prostą z ewentualną kontynuacją stosowania metforminy, a w dalszej kolejności insulinoterapię złożoną z ewentualną kontynuacją stosowania metforminy. Autorzy wytycznych podkreślają, że w razie konieczności do insulinoterapii złożonej połączonej z metforminą można dołączyć inhibitor SGLT-2 lub agonistę PPAR-γ lub lek inkretynowy.


Cukrzyca w kardiologii

Cukrzyca jest… chorobą naczyń krwionośnych. Nawet nieznacznie podwyższone poziomy glikemii uszkadzają naczynia krwionośne. Powikłania dotyczą wszystkich tętnic, w tym oczywiście tętnic wieńcowych. Powodują ostre zespoły wieńcowe oraz znacznie zwiększają ryzyko wielonaczyniowej choroby wieńcowej, udaru mózgu, miażdżycy tętnic kończyn dolnych, wreszcie powikłań nefrologicznych, w tym przewlekłej choroby nerek wymagającej dializoterapii.

Pierwszym badaniem, które pokazało, że lek przeciwcukrzycowy może obniżyć ryzyko zawału, udaru, a także wydłużyć życie było badanie EMPA-REG OUTCOME. W badaniu tym wykazano, że dołączenie empagliflozyny do standardowego leczenia chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym pozwala na istotną, 38-procentową redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz o 35-proc. zmniejszenie częstotliwości hospitalizacji pacjentów z powodu niewydolności serca. Dodatkowo empagliflozyna o 1/3 zmniejszyła śmiertelność całkowitą. Kardioprotekcyjny wpływ empagliflozyny ujawnił się już po kilku miesiącach leczenia i był niezależny od wyrównania glikemii. Warto zauważyć, że ponad 80 proc. chorych otrzymywało też leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, a ponad 3/4 – statynę.

Empagliflozyna okazała się nie tylko skutecznym i bezpiecznym lekiem hipoglikemicznym, ale potwierdzono również jej duże działanie pozaglikemiczne. Wykazano, że empagliflozyna wykazuje działania ochronne na nerki. Dodana do standardowej terapii u chorych z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym ogranicza ryzyko mikroangiopatii, w tym spowalnia rozwój przewlekłej choroby nerek. Chorzy na cukrzycę stosujący empagliflozynę rzadziej wymagają leczenia nerkozastępczego.


Flozyny, gdy pacjent
nie ma cukrzycy?

Podczas tegorocznego kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Paryżu przedstawiono szczegółowo przełomowe wyniki badania (DAPA-HF) nad zastosowaniem inhibitora SGLT2 w niewydolności serca u pacjentów zarówno z cukrzycą, jak i bez niej.

Uczestników randomizowano do dwóch grup: dapagliflozyna 10 mg raz na dobę oraz placebo. Wszyscy chorzy otrzymywali także terapię standardową niewydolności serca (np. inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, blokery receptora angiotensyny, inhibitory neprylizyny, beta-blokery, antagonisty receptora aldosteronowego). Pierwszorzędowym, złożonym punktem końcowym było wystąpienie pierwszego epizodu nasilenia się niewydolności serca (tj. hospitalizacja z tego powodu lub pilna interwencja lekarska wymagająca leczenia dożylnego) lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Mediana czasu obserwacji wynosiła 18,2 miesiąca. W tym okresie pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 386 z 2373 pacjentów (16,3%) w grupie dapagliflozyny i u 502 z 2373 pacjentów (21,2%) w grupie placebo. Oznacza to, że stosowanie dapagliflozyny zmniejszało ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego średnio o 26%. Co najważniejsze – redukcja ryzyka była niemal identyczna u pacjentów z cukrzycą (HR 0,75, 95% CI 0,63-0,85), jak i bez niej (HR 0,73, 95% CI 0,60-0,88). Analiza składowych punktu końcowego wykazała zaś, że przyjmowanie dapagliflozyny zmniejszało ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny o 17% oraz ryzyko wystąpienia pierwszego epizodu nasilenia niewydolności serca o 30%. Stosowanie tej flozyny miało też korzystny wpływ na jakość życia. Implikacje kliniczne badania DAPA-HF potencjalnie mogą być bardzo znaczące. Niewiele leków wykazało bowiem tak znaczącą skuteczność w terapii niewydolności serca.
Wyniki badania DAPA-HF są znakomite, a prawdopodobnie najważniejszym odkryciem jest to, że stosowanie dapagliflozyny przynosi korzyści u pacjentów bez cukrzycy. Korzyści te były znaczące w trzech ważnych dla chorego płaszczyznach: poprawa jakości życia, zmniejszenie częstości hospitalizacji oraz wydłużenie życia – tłumaczy główny badacz prof. McMurray.


Leczenie choroby tańsze
niż leczenie powikłań

Bezpośrednie koszty leczenia cukrzycy i jej powikłań stanowią ok. 50% całkowitych kosztów cukrzycy. Choroba jest przyczyną wysokich kosztów społecznych, które stanowią drugie 50% całkowitych kosztów cukrzycy, a wydatki będą rosły. Według Ministerstwa Zdrowia około 25–30% chorych na cukrzycę nie wie, że choruje – prawdopodobnie choroba zostanie wykryta na tyle późno, że koszty związane z leczeniem samej choroby i powikłań będą niebotyczne. Według Najwyższej Izby Kontroli, w latach 2015–2016 w strukturze kosztów leczenia powikłań cukrzycy w ramach hospitalizacji, największy udział miały choroby serca – 86% (odpowiednio w poszczególnych latach – 347,4 mln zł i 339,9 mln zł). Pieniądze wydane na refundację inhibitorów SGLT2, mogłyby być de facto zmniejszeniem powyższych wydatków. Farmakoekonomiści idą dalej i pokazują, że flozyny powinny być stosowane przed insuliną, by odroczyć jej stosowanie, a w ten sposób można sfinansować flozyny w koszcie insulin. To, że takie rozwiązanie się zwyczajnie opłaca, pokazały amerykańskie doświadczenia – gdzie w terapii cukrzycy typu 2 stosowane są leki o właściwościach kardioprotekcyjnych – bo zawały serca będące powikłaniem cukrzycy typu 2 są tam rzadkością.

Jak pokazały przytoczone w tekście badania kliniczne (i doświadczenia innych krajów), flozyny istotnie zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe, poprawiają wydolność serca i opóźniają rozwój nefropatii cukrzycowej, korzystnie wpływają na redukcję masy ciała, co ma bardzo korzystny wpływ na wyrównanie choroby i zmniejsza ryzyko rozwoju jej powikłań. Rozsądne wydaje się, że w takiej sytuacji flozyny należałoby włączyć do leczenia jak najszybciej. To, co logiczne dla lekarza, wymyka się logice zapisów refundacyjnych. Zgodnie z obwieszczeniem Ministra Zdrowia inhibitory SGLT2 będą refundowane w następujących wskazaniach: cukrzyca typu 2, u pacjentów przed włączeniem insuliny, leczonych co najmniej dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi od co najmniej 6 miesięcy, z HbA1c ≥ 8 % oraz bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym rozumianym jako: 1) potwierdzona choroba sercowo-naczyniowa lub 2) uszkodzenie innych narządów objawiające się poprzez: białkomocz lub przerost lewej komory lub retinopatię, lub 3) obecność 3 lub więcej głównych czynników ryzyka spośród wymienionych poniżej: wiek ≥ 55 lat dla mężczyzn, ≥60 lat dla kobiet, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, otyłość.

Wedle takich zapisów z refundacji nie będą mogły również skorzystać osoby, które leczone są już insuliną. Co stoi w jawnej sprzeczności z obecnie obowiązującymi wytycznymi z 2019 roku, które mówią, że w chwili rozpoczynania insulinoterapii w cukrzycy zaleca się kontynuację przyjmowania inhibitorów SGLT2, lub jeżeli pacjent nie był nimi leczony, dołączenie ich do insuliny w przypadku dążenia do redukcji masy ciała chorego, współistnienia chorób sercowo-naczyniowych lub występowania przewlekłej choroby nerek.

Ponieważ większość polskich pacjentów chorych na cukrzycę nie spełnia kryteriów wskazania, to pojawia się realna obawa, że część pacjentów celowo zaniedba leczenie cukrzycy, aby wartość hemoglobiny glikowanej – wskazująca na uśrednioną wartość stężenia glukozy we krwi z ostatnich 3 miesięcy przekroczyła tę ze wskazań refundacyjnych.

Walka z cukrzycą to zdrowotna racja stanu Polski i najlepiej rozumiany interes Polaków jako wspólnoty. Szczególnie wobec faktu, że zasoby systemu opieki zdrowotnej, jakimi będzie dysponować Polska, znajdą się w znacznej dysproporcji w stosunku do potrzeb zdrowotnych ludności. Duża liczba chorujących na cukrzycę, jak i prognozowany dynamiczny wzrost liczby zachorowań w najbliższych latach, powinny skłaniać osoby odpowiedzialne za politykę zdrowotną w Polsce do intensyfikacji działań zmierzających do ograniczenia prognozowanych trendów zachorowalności i właściwego wykorzystania ograniczonych możliwości finansowych.