Choroby układu sercowo-naczyniowego w wieku około- i pomenopauzalnym

Wraz ze starzeniem się społeczeństw krajów wysoko rozwiniętych wzrasta liczba kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym. Procesem tym objęty jest także nasz kraj. W Polsce kobiety w tym wieku stanowią obecnie już ponad 5-milionową grupę.

Choroby układu sercowo-naczyniowego, w szczególności choroba wieńcowa, są główną przyczyną zgonów kobiet w tym wieku i stanowią poważny problem społeczny.

Schorzenia układu krążenia u kobiet w wieku menopauzalnym są częstszą przyczyną zgonów niż nowotwory złośliwe. W Stanach Zjednoczonych co druga kobieta umiera z powodu choroby serca lub udaru mózgu, rak sutka jest natomiast przyczyną zgonu jednej na 25 kobiet.

Spośród chorób układu sercowo-naczyniowego u kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym na pierwsze miejsce wysuwa się choroba wieńcowa (przyczyna 10% wszystkich zgonów w naszym kraju). Zachorowalność na chorobę wieńcową jest związana z wiekiem i płcią. Kobiety przed menopauzą zapadają na chorobę niedokrwienną serca znacznie rzadziej niż mężczyźni w tym samym wieku. Oblicza się, że ryzyko zgonu z powodu choroby wieńcowej u kobiety jest takie samo, jak u o 10 lat młodszego mężczyzny. Po menopauzie zachorowalność na tą chorobę znacząco wzrasta, a ponieważ kobiety żyją przeciętnie o kilka lat dłużej od mężczyzn (ocenia się, że 60-letnia kobieta w naszym kraju ma przed sobą przeciętnie jeszcze 21 lat życia, natomiast 60-letni mężczyzna będzie żył jeszcze średnio 16,1 lat – Rocznik Statystyczny 1998), bezwzględna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej jest prawie taka sama u obu płci.

Do głównych czynników ryzyka choroby wieńcowej u kobiet w wieku menopauzalnym zalicza się:

• palenie papierosów: zwiększa ono 2–4 razy ryzyko zawałów serca i jest ich bezpośrednią przyczyną w blisko połowie przypadków. Jest to jednocześnie główna, usuwalna przyczyna choroby wieńcowej – już po kilku miesiącach od zaprzestania palenia papierosów ryzyko to znacząco się zmniejsza, by po upływie 3–5 lat osiągnąć poziom taki, jak u osób nigdy niepalących;
  
• nadciśnienie tętnicze: stosowanie leków obniżających nadciśnienie (np. b-blokery, diuretyki) znamiennie obniża względne ryzyko choroby wieńcowej. W badaniu Systolic Hypertension in Eldery Program leczenie przeciwnadciśnieniowe spowodowało zmniejszenie ryzyka choroby wieńcowej serca o 25% (szczególnie korzystne w przypadkach nadciśnienia rozkurczowego powyżej 110 mm Hg);
  
• cukrzycę: kobiety w okresie około- i pomenopauzalnym chorujące na cukrzycę (charakterystyczny dla tego okresu typ II cukrzycy insulinoniezależnej) mają 2–7 razy podwyższone ryzyko choroby wieńcowej serca. Ma to wynikać głównie z niekorzystnego wpływu zaburzeń w gospodarce węglowodanowej na nadciśnienie i profil lipidowy;
  
• otyłość: w naszym kraju 2/3 kobiet w wieku menopauzalnym ma nadwagę lub jest otyłe. Szczególnie niekorzystny jest w tym przypadku brzuszny (wisceralny) typ otyłości;
  
• dyslipidemię: w USA u ponad 50% kobiet powyżej 55. roku życia stwierdza się wysokie (> 240 mg/dl) osoczowe stężenia cholesterolu. Ryzyko choroby wieńcowej jest znacząco podwyższone przy nieprawidłowo wysokich osoczowych stężeniach cholesterolu, trójglicerydów oraz frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Także obniżone osoczowe stężenia frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) podwyższają ryzyko tej choroby (niskie stężenie HDL w osoczu krwi jest u kobiet silnym predyktorem zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca). Leczenie obniżające stężenie lipidów we krwi należy traktować jako postępowanie przynoszące korzyści we wtórnej prewencji choroby wieńcowej;
  
• nieprawidłowe odżywianie: dane epidemiologiczne świadczą o zmniejszaniu się ryzyka choroby wieńcowej u osób stosujących dietę bogatą w owoce, jarzyny, pieczywo ziarniste i błonnik, a ubogą w nasycone kwasy tłuszczowe. Jedno- i wielonienasycone kwasy tłuszczowe oraz kwasy w-3 (olej rybny) w diecie zmniejszają ryzyko choroby wieńcowej, natomiast kwasy trans, poprzez swój niekorzystny wpływ na profil lipidowy, zwiększają to ryzyko;
  
• siedzący tryb życia: mała aktywność fizyczna jest bardzo charakterystyczna dla polskich kobiet w wieku menopauzalnym. Nawet umiarkowany, lecz regularny wysiłek fizyczny powoduje natomiast znamienne zmniejszenie ryzyka choroby wieńcowej serca. Zaleca się dlatego codzienne wykonywanie półgodzinnych ćwiczeń fizycznych (np. szybkie chodzenie). Kobiety aktywne fizycznie mają o 50% zredukowane ryzyko choroby niedokrwiennej serca w stosunku do kobiet prowadzących siedzący tryb życia.
  

Morfologicznym podłożem choroby wieńcowej (a także nadciśnienia tętniczego, udaru mózgu) jest miażdżyca tętnic. Choć o przyczynach oraz patogenezie miażdżycy wiadomo coraz więcej, nasza wiedza na ten temat wciąż nie jest pełna. Pierwszą hipotezę na temat rozwoju zmian miażdżycowych, zwaną infiltracyjną, wysunął Virchow już w 1856 roku (pierwotnym zjawiskiem w rozwoju miażdżycy jest wg niej nasiąkanie ściany tętnic lipidami pochodzenia osoczowego).

Miażdżyca jest procesem powolnym, dającym objawy po wielu latach trwania. U jej podstawy leży uszkodzenie, zarówno strukturalne, jak i czynnościowe, wewnętrznej warstwy ściany naczyniowej – śródbłonka (endotelium). Śródbłonek może zostać uszkodzony przez szereg różnorodnych czynników. Zaliczyć do nich można m.in. podwyższony poziom katecholamin (stres), nikotynę (palenie papierosów), infekcje wirusowe, cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, obecność kompleksów immunologicznych.

Istotne znaczenie dla rozwoju zmian miażdżycowych mają także zaburzenia w metabolizmie lipoprotein. Niedobór estrogenów pojawiający się u kobiet w okresie okołomenopauzalnym powoduje szereg niekorzystnych zmian w profilu lipidowym: zwiększa się stężenie cholesterolu całkowitego, czemu towarzyszy wzrost LDL (szczególnie cząsteczek o małej gęstości), VLDL i trójglicerydów oraz spadek HDL. Wszystkie te zmiany mają charakter aterogenny i wynikają z braku regulującego działania hormonów płciowych (przede wszystkim estrogenów) na metabolizm lipidów – wpływ na syntezę białkowej składowej lipoprotein, gęstość i aktywność receptorów lipidowych oraz enzymatyczny rozkład lipoprotein.

W badaniach nad rozwojem procesów miażdżycowych w naczyniach tętniczych wyróżniono kilka etapów:

• dysfunkcja komórek śródbłonka;
  
• przenikanie LDL do przestrzeni podśródbłonkowej i ich modyfikacja;
  
• migracja monocytów do warstwy podśródbłonkowej, przekształcanie się w komórki piankowate wraz z następowym ich rozpadem;
  
• trombogeneza oraz uwalnianie z płytek krwi czynników wzrostu i substancji chemotaktycznych;
  
• migracja komórek mięśni gładkich z warstwy środkowej naczynia do warstwy wewnętrznej i ich rozplem;
  
• tworzenie się tkanki łącznej międzykomórkowej.
  

Powstała w wyniku tego procesu blaszka miażdżycowa może ulec pęknięciu z wytworzeniem owrzodzenia na jej powierzchni skierowanej do światła naczynia. Owrzodzenie blaszki miażdżycowej powoduje wtórnie miejscową aktywację krzepnięcia i tworzenie skrzepliny w świetle naczynia krwionośnego. Skrzeplina zwęża światło tętnicy i może spowodować całkowitą okluzję naczynia objętego procesem chorobowym, a co za tym idzie – doprowadzić do martwicy obszaru odciętego od zaopatrzenia w krew.

Proces pęknięcia blaszki miażdżycowej z następowym tworzeniem skrzepliny odgrywa kluczową rolę w rozwoju ostrych postaci choroby wieńcowej. Obecność skrzeplin w świetle naczyń wieńcowych stwierdzana jest w prawie 90% zawałów serca i 80% przypadków niestabilnej dusznicy bolesnej. Należy pamiętać, że rozwój ostrych procesów wieńcowych może być spowodowany także długotrwałym skurczem naczynia na tle czynnościowego lub strukturalnego uszkodzenia komórek śródbłonka.

W pierwotnej prewencji choroby niedokrwiennej serca stosuje się niskie dawki kwasu acetylosalicylowego, leki przeciwpłytkowe, witaminy – E, B6, kwas foliowy, hormonoterapię zastępczą.

Hormonoterapia zastępcza (HRT – hormone replcement therapy) stosowana u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym zmniejsza ryzyko choroby wieńcowej. Uważa się, że HRT zmniejsza tempo rozwoju miażdżycy w tętnicach wieńcowych i redukuje ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca o około 50%. Efekt ten jest uzyskiwany dzięki wpływowi hormonów płciowych (głównie estrogenów – 17b-estradiol i jego estry, skoniugowane estrogeny końskie) podawanych zarówno doustnie, jak i przezskórnie na:

• profil lipidowy (spadek stężenia cholesterolu, LDL – w tym szczególnie aterogennej puli utlenionych LDL, Lp(a); wzrost stężenia HDL). Korzystne zmiany w metabolizmie lipidów mają być odpowiedzialne za 25–80% kardioprotekcyjnego działania HRT;
  
• krzepnięcie i fibrynolizę (spadek stężenia PAI-1, czynnika VII krzepnięcia, fibrynogenu – znanych czynników ryzyka choroby wieńcowej);
  
• ścianę naczyniową (bezpośrednie działanie dilatacyjne; wzrost produkcji PGI2 oraz EDRF, spadek produkcji endoteliny-1 przez komórki endotelium);
  
• gospodarkę węglowodanową (hiperinsulinemia, oporność na insulinę w tkankach obwodowych).
  

Wzrost zachorowalności i umieralności z powodu chorób układu krążenia u kobiet w wieku menopauzalnym wynika także ze wzrostu częstości występowania w tym okresie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Jej następstwa pod postacią zespołu pozakrzepowego lub też zatorowości płucnej mogą być groźne dla życia lub prowadzić do inwalidztwa.

O wadze problemu świadczy fakt, że zapalenie żył głębokich jest corocznie tylko w USA przyczyną około 600 tys. przypadków zatorowości płucnej. Na późne następstwa zakrzepicy żylnej w postaci zespołu pozakrzepowego cierpi natomiast, według różnych danych, 3–5% ludności, w USA jest to około 7 mln osób. W Polsce zespół zakrzepowo-zatorowy jest rozpoznawany u jednego na osiemdziesięciu mieszkańców kraju.

Zachorowalność na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową wzrasta wraz z wiekiem. Proces ten rozpoczyna się już około 40. roku życia, a nasila się po menopauzie: w grupie wiekowej 65–70 lat zachorowalność na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową wynosi 1,8/1000, w przedziale wiekowym 85–90 lat 3,1/1000.

Do czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalicza się:

• wiek powyżej 40 lat,
  
• choroby żył (żylaki, przewlekła niewydolność żylna),
  
• przebytą zakrzepicę żył głębokich,
  
• otyłość,
  
• ograniczenie aktywności ruchowej (długotrwałe unieruchomienie),
  
• choroby serca (zawał serca, niewydolność krążenia),
  
• nowotwory złośliwe,
  
• posocznicę,
  
• nadpłytkowość i czerwienicę prawdziwą,
  
• wrodzone trombofilie, np. niedobór antytrombiny III, niedobór białka C,
  
• zespół nerczycowy,
  
• ciążę i połóg,
  
• zabiegi operacyjne (szczególnie zabiegi ortopedyczne i operacje w obrębie miednicy) i urazy,
  
• leki hormonalne – steroidy płciowe (estrogeny, progestageny) – szczególnie doustne środki antykoncepcyjne,
  
• grupę krwi A.
  

Prawdopodobieństwo wystąpienia zakrzepicy wzrasta przy współistnieniu 2 lub więcej czynników ryzyka; koincydencja dwóch czynników zwiększa ryzyko zakrzepów z 24% do 34%, a przy współistnieniu trzech czynników wynosi już 50% i dalej rośnie wraz z współwystępowaniem większej liczby czynników ryzyka u jednej osoby.

Wzrost zachorowań na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową u kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym jest uwarunkowany szeregiem niekorzystnych zmian w hemostazie ustrojowej. Zmiany te dotyczą wszystkich elementów tworzących tzw. triadę Virchowa:

• Ściany naczyniowej. Uszkodzenie komórek śródbłonka, do którego może dojść w szeregu stanów patologicznych (procesy zapalne, zastój żylny i niedotlenienie) doprowadza do upośledzenia właściwości przeciwzakrzepowych śródbłonka. W komórkach endotelium zostaje uruchomionych wówczas wiele prozakrzepowych przemian, niekorzystnie wpływających na hemostazę. Przemiany te to m.in. synteza i ekspresja czynnika tkankowego – TF (tissue factor), uwalnianie czynnika aktywującego płytki – PAF (platelet activating factor), tłumienie ekspresji trombomoduliny, uwalnianie inhibitora aktywatora plazminogenu – PAI-1 (plasminogen activator inhibitor) oraz zahamowanie syntezy i uwalniania tkankowego aktywatora plazminogenu t-PA (tissue- -type plasminogen activator), ekspozycja integryn i selektyn na powierzchni komórek endotelium, które mają znaczenie w powstawaniu mnogich mikrozakrzepów w procesach zapalnych. Komórki śródbłonka, ulegając stopniowej degeneracji wraz z wiekiem, tracą swoje funkcje. Proces ten jest podobny do zmian zachodzących w naczyniach tętniczych i nazywa się phlebosclerosis.
  
• Przepływu krwi w naczyniu. U kobiet po menopauzie często obserwowane jest zwolnienie przepływu krwi. Może być ono następstwem czynników ogólnoustrojowych (np. w przypadku niewydolności krążenia), trwającego długo unieruchomienia (u kobiet obłożnie chorych, unieruchomionych przez dłuższy czas w związku z różnorakimi urazami czy zabiegami operacyjnymi) lub zmian o charakterze lokalnym – najczęstszą przyczyną są tutaj żylaki kończyn dolnych, powstające na skutek uszkodzenia aparatu zastawkowego, rzadziej jako zmiany o charakterze wrodzonym. U kobiet po menopauzie często dochodzi do niewydolności mechanizmu mięśniowo-zastawkowej pompy łydkowej. Ryzyko zakrzepicy zwiększają także długotrwałe przebywanie (np. praca) w pozycji siedzącej oraz przewlekłe zaparcia; towarzyszący tym stanom wzrost ciśnienia (i przeciążenie objętościowe) w układzie żylnym miednicy mniejszej (żyła biodrowa wewnętrzna) powoduje utrudnienie odpływu krwi i zastój w żyłach kończyn dolnych. Predyspozycję do zakrzepicy, wynikającą z zaburzonego przepływu krwi w naczyniach żylnych, stwierdza się także u kobiet z nadwagą i otyłością. U otyłych kobiet dochodzi bowiem m.in. do upośledzenia mechanizmu pompy zastawkowo-mięśniowej. Występujące w tych przypadkach pogrubienie podściółki tłuszczowej prowadzi do zwiększenia odległości pomiędzy skórą a rozcięgnem mięśnia, a w konsekwencji do rozciągnięcia i spłaszczenia sieci żylnej w sąsiedztwie zrazików tłuszczowych. Powoduje to zablokowanie działania pompy i utrudnienie przepływu w naczyniach. BMI > 30 zwiększa o 20% ryzyko wystąpienia zakrzepów naczyniowych i aż o 200% ryzyko zatoru płucnego.
  
• Składu krwi. Choć u kobiet po menopauzie nie dochodzi do wzrostu ilości płytek, stwierdza się jednak zwiększoną ich aktywację. Jednym z produktów aktywacji płytek jest tromboksan A2 – TXA2, a trombocyty są jego głównym źródłem w osoczu. TXA2 nasila agregację płytek oraz powoduje skurcz naczyń, co może doprowadzić do powstania skrzepliny w łożysku naczyniowym. Jednak z powodu bardzo krótkiego okresu półtrwania TXA2, we krwi oznaczany jest nie on, lecz jego stabilny metabolit – TXB2. U kobiet po menopauzie stwierdza się stopniowy wzrost stężenia TXB2. Wysokie stężenia tromboksanu B2 stwierdzane są także u kobiet ze sztuczną menopauzą, u których usunięto obydwa jajniki, oraz u pacjentów z niestabilną postacią choroby wieńcowej. Aktywacja płytek ma znaczenie w rozwoju procesów aterogennych oraz w tworzeniu zakrzepów w świetle naczyń. Po menopauzie dochodzi w organizmie kobiety do wielu niekorzystnych zmian w układzie krzepnięcia i fibrynolizy. Stwierdza się między innymi podwyższone poziomy fibrynogenu, czynnika VII, inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1) oraz lipoproteiny (a) – Lp(a). Fibrynogen jest głównym czynnikiem wpływającym na lepkość krwi. Podwyższony poziom fibrynogenu powoduje zwiększenie lepkości krwi, co pogarsza warunki przepływu krwi w naczyniu krwionośnym. Zwiększone stężenie fibrynogenu sprzyja występowaniu zmian zakrzepowych w naczyniach tętniczych – szczególnie predysponowane są do tego tętnice wieńcowe oraz tętnice mózgowe. Należy podejrzewać także, że zwiększenie lepkości krwi, spowodowane podwyższonym stężeniem fibrynogenu, istotnie będzie zwiększało prawdopodobieństwo wystąpienia zakrzepicy w naczyniach żylnych, zwłaszcza gdy przepływ żylny jest już zwolniony. Potwierdzają to ostatnie badania, w których wykazano związek stężenia fibrynogenu z ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
  

Po menopauzie wzrasta także stężenie innego ważnego elementu biorącego udział w hemostazie, jakim jest inhibitor aktywatora plazminogenu – PAI-1. Podwyższony poziom PAI-1 upośledza fibrynolizę, sprzyja więc występowaniu zakrzepów w układzie krążenia. Stwierdzono wyraźny związek pomiędzy upośledzoną fibrynolizą i podwyższonymi stężeniami PAI-1 a występowaniem idiopatycznej zakrzepicy żylnej. Podwyższony poziom PAI-1 jest elementem składowym zespołu polimetabolicznego, gdzie współistnieje z otyłością, nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, insulinoopornością i hiperinsulinemią. Wysokie stężenia PAI-1 są uważane za czynnik ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Lipoproteina (a) – Lp(a), której stężenia także rosną po menopauzie, jest jeszcze jedną przyczyną upośledzenia aktywności fibrynolitycznej osocza u kobiet po menopauzie. Lipoproteina (a) poprzez swoje strukturalne podobieństwo do plazminogenu konkuruje z nim o miejsca wiązania na włóknach fibryny. W przypadku wysokich stężeń osoczowych, Lp(a) może zmniejszać możliwość wiązania plazminogenu z fibryną. W konsekwencji doprowadza to do osłabienia generowania plazminy w miejscu wykrzepiania. Hamowanie fibrynolizy może sprzyjać powstawaniu i rozwojowi zakrzepicy. Podwyższony poziom Lp(a) jest czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia. Po menopauzie obserwuje się natomiast wzrost poziomów endogennych inhibitorów krzepnięcia – AT III, białka C oraz białka S, co może częściowo przeciwdziałać wymienionym uprzednio niekorzystnym, prozakrzepowym zmianom występującym u kobiet w tym wieku. Głównym fizjologicznym aktywatorem plazminogenu jest t-PA. Większość t-PA we krwi jest jednak nieaktywna, krąży w postaci kompleksów z PAI-1, a wysokie stężenia t-PA wraz z wysokimi stężeniami PAI-1 świadczą o upośledzonej fibrynolizie ustrojowej. Wysokie poziomy t-PA są związane ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej serca. Doniesienia o zachowaniu się stężeń t-PA u kobiet po menopauzie nie są jednoznaczne – stwierdza się wzrost lub nie zmieniony poziom po menopauzie.

Stosowana powszechnie u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym HRT w wieloraki sposób wpływa na poszczególne elementy hemostazy. Uważa się, że estrogeny wpływają korzystnie na stan naczyń obwodowych, zwiększając zmniejszony u kobiet po menopauzie przepływ w naczyniach obwodowych. Pod wpływem 17b-estradiolu komórki śródbłonka naczyniowego zwiększają produkcję tlenku azotu (NO) oraz prostacykliny, wpływających dilatacyjnie na naczynia, jednocześnie dochodzi w endotelium do spadku produkcji endoteliny-1, będącej silnym wazokonstriktorem. Sugeruje się bezpośrednie rozkurczowe działanie estrogenów na mięśniówkę naczyniową poprzez blokowanie kanałów wapniowych w komórkach mięśniowych naczyń. HRT wpływa korzystnie na hemostazę także poprzez zmniejszenie aktywacji płytek krwi.

Badania nad wpływem HRT na układ krzepnięcia nie są jednoznaczne. Niektóre z doniesień sugerują prokoagulacyjne działanie stosowanych tu hormonów – wzrost stężenia czynnika VII, spadek stężenia endogennych inhibitorów krzepnięcia, podczas gdy inne świadczą o obniżaniu się stężenia czynnika VII oraz fibrynogenu podczas HRT. Wzrost stężenia fibrynogenu, który po przekształceniu w złogi fibryny, stanowi zasadniczy element zakrzepu, jest związany ze zwiększoną lepkością krwi, co utrudnia jej przepływ w naczyniu krwionośnym. Podczas Leiden Thrombophilia Study (LETS) wykazano dodatnią korelację pomiędzy stężeniem fibrynogenu a ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

W jednym z największych prospektywnych badań nad wpływem HRT na organizm kobiety po menopauzie, PEPI Trial, w którym wzięło udział ponad 850 kobiet, stwierdzono, że poziom fibrynogenu podczas HRT obniżył się nieznacznie tylko przy stosowaniu samych estrogenów (skoniugowane estrogeny końskie w dawce 0,625mg/dz.). Doustna terapia estrogenowo-gestagenowa (skoniugowane estrogeny końskie w dawce 0,625mg/dz., połączone z codziennym podawaniem 2,5 mg octanu medroksyprogesteronu lub 200 mg mikronizowanego progesteronu, ewentualnie z 12-dniową wstawką octanu medroksyprogesteronu) powodowała nieznaczne podwyższenie stężenia fibrynogenu – wzrost ten był jednak znacząco mniejszy niż w grupie kobiet nie leczonych.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym przez The Writing Group for the Estradiol Clotting Factors Study, w którym udział wzięło 255 kobiet, stwierdzono znamienny statystycznie spadek stężenia fibrynogenu tylko w grupie kobiet (n=84), w której stosowano terapię hormonalną złożoną z przezskórnego 17b-estradiolu (50mg/dobę), podawanego w sposób ciągły, oraz doustnego octanu medroksyprogesteronu (10 mg/dobę pomiędzy 10 a 21 dniem cyklu). W grupie kobiet (n=85) stosującej przezskórny 17b-estradiol w tej samej dawce, lecz w sposób cykliczny (przez 21 dni cyklu), oraz doustny octan medroksyprogesteronu (10 mg/dobę pomiędzy 10 a 21 dniem cyklu) spadek stężenia fibrynogenu nie osiągnął znamienności statystycznej. Czynnik VII krzepnięcia – prokonwertyna – odgrywający zasadniczą rolę w zewnątrzpochodnym mechanizmie krzepnięcia, jest ważnym czynnikiem ryzyka zarówno choroby niedokrwiennej serca, jak i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Podwyższone stężenia czynnika VII stwierdzane są u osób z wysokim ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego. Przezskórna terapia 17b-estradiolem wraz z cyklicznie stosowanym, doustnym octanem medroksyprogesteronu spowodowała po 3 i po 12 miesiącach HRT znamienny statystycznie spadek w stężeniu VII czynnika krzepnięcia. Osoczowe inhibitory krzepnięcia – najlepiej poznanymi dotychczas są AT III, białko C oraz białko S – mają za zadanie, poprzez proteolizę aktywnych czynników kaskady krzepnięcia, zahamować i ograniczyć do fizjologicznych rozmiarów proces krzepnięcia. Ich niedobory, zarówno wrodzone, jak i nabyte, mogą być przyczyną trombofilii. Boschetti i wsp., Devor i wsp. oraz Varma i wsp. donoszą o 7–11% spadku poziomu antytrombiny III podczas doustnej terapii estrogenowej. Reakcja endogennych inhibitorów krzepnięcia na stosowane HRT jest złożona (spadek antytrombiny III przy wzroście poziomów białka C) i niejednoznaczna (spadek lub brak zmian w stężeniu antytrombiny III; spadek lub wzrost stężenia białka C).

Najczęściej badacze donoszą o spadku stężeń endogennych inhibitorów krzepnięcia podczas doustnej HRT. Spowodowane jest to wywołanym przez HRT (przede wszystkim estrogeny) zmniejszeniem ich syntezy w komórkach wątroby lub zwiększeniem stężenia białka wiążącego: C4b-BP. Rozbieżności dotyczące wpływu HRT na układ krzepnięcia mogą wynikać z rodzaju stosowanej terapii oraz być zależne od dawki stosowanych leków hormonalnych. Winkler twierdzi, że prokoagulacyjny wpływ estrogenów na układ krzepnięcia i fibrynolizy jest zależny od dawki: przy wysokich dawkach dominuje pobudzenie układu krzepnięcia nad fibrynolizą, przy niskich przeważa pobudzenie fibrynolizy nad krzepnięciem. Tłumaczy to odmienny wpływ HRT i antykoncepcji na hemostazę.

Wpływ HRT na układ fibrynolizy wydaje się bardziej jednoznaczny – hormonoterapia zastępcza zwiększa aktywność fibrynolityczną osocza. Dużym prospektywnym badaniem nad wpływem estrogenów (i gestagenów) na układ fibrynolityczny był program Framingham Offspring Study, w którym wzięło udział 1431 osób (w tym 749 kobiet). Stosowanie estrogenów u kobiet po menopauzie spowodowało 35-proc. spadek poziomów PAI-1 w stosunku do kobiet po menopauzie, których nie leczono. Podobne zmiany obserwowano w stężeniu antygenu t-PA. Mechanizm, za pomocą którego estrogeny obniżają poziom PAI-1, nie jest do końca poznany. Sugeruje się związek spadku stężenia PAI-1 z obniżonymi poziomami trójglicerydów podczas estrogenoterapii.

Dotychczas przeprowadzono niewiele badań dotyczących ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej i jej powikłań u kobiet w trakcie hormonoterapii zastępczej. Daly i wsp. zbadali 108 przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (venous thromboembolism – VTE) w grupach kobiet stosujących HRT i bez leczenia hormonalnego (łącznie 281 kobiet). Stwierdzili, że w badanej grupie kobiet w wieku 45-64 lat VTE występuje z częstością 27,4 nowych przypadków w ciągu roku na 100 tys. kobiet stosujących HRT, podczas gdy u kobiet nie stosujących HRT VTE pojawia się z częstością 10,9/100 tys. kobiet/rok – tak więc HRT miałoby być w ciągu roku przyczyną 16,5 nowych przypadków VTE u 100 tys. kobiet stosujących HRT. Badacze ci nie znaleźli wpływu wielkości dawki hormonalnej, drogi podania HRT (doustna i przezskórna hormonoterapia) oraz rodzaju terapii (estrogenowa i estrogenowo-gestagenowa hormonoterapia) na ryzyko wystąpienia VTE. W badaniu tym uwidoczniła się natomiast różnica w ryzyku VTE zależnym od długości stosowania hormonoterapii – najbardziej na ryzyko to narażone są kobiety krótko stosujące HRT (szczególnie te, u których HRT trwa 1–12 miesięcy). Nieznaczny wzrost zachorowalności na VTE podczas hormonoterapii zastępczej odnotowali także Jick i wsp., którzy poddali analizie 42 przypadki VTE (grupę kontrolną stanowiło 168 kobiet). Według tych badaczy ryzyko wystąpienia VTE u kobiet stosujących HRT jest 3,6 razy większe niż u kobiet bez HRT. Częstość VTE wyniosła 3,2 x 10-4/kobieta/rok w przypadku HRT i 0,9 x 10-4/kobieta/rok bez hormonoterapii. Estrogenami stosowanymi w HRT były skoniugowane estrogeny końskie (coniugated equine estrogens – CEE). Stwierdzono ponadto wzrost ryzyka VTE wraz z zwiększaną dawką stosowanego estrogenu (szczególnie przy rzadko stosowanej dziennej dawce 1,25 mg CEE).

Grodstein i wsp. w prospektywnym badaniu dotyczącym wpływu stosowania egzogennych estrogenów (w tym i HRT) na ryzyko zatorowości płucnej (pulmonary embolism – PE) stwierdzili nieco ponaddwukrotny (2,1 razy) wzrost ryzyka PE u kobiet stosujących HRT w stosunku do kobiet nie leczonych. Jest to jak na razie największe badanie tego typu, choć liczba przypadków PE nie jest duża i wynosi 123 (łącznie ze stosującymi antykoncepcję hormonalną). Obliczono, że stosowanie HRT przez 100 tys. kobiet w wieku 50–59 lat spowoduje w ciągu roku 5 nowych przypadków PE. Z powyższych badań wynika, że największe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej występuje w pierwszym roku HRT: wg Daly’ego i wsp., a także Jick’a i wsp. względne ryzyko (relative risk) VTE w pierwszych 12 miesiącach terapii wynosi 6,7, a w ciągu kolejnych 4 lat zmniejsza się odpowiednio do 1,9 oraz 2,8. W badaniach Gutthann’a i wsp. względne ryzyko VTE w pierwszym półroczu stosowania HRT wynosiło 4,6, w drugim uległo zmniejszeniu do 3,0, by w następnych miesiącach wynosić już tylko 1,1. Natomiast dane dotyczące zależności ryzyka VTE od drogi podawania HRT, dawki estrogenu oraz porównania wpływu ERT i HRT na to ryzyko nie są wystarczające. Zatorowość płucna u kobiet stosujących HRT występuje bardzo rzadko. Nachtigall i wsp. nie stwierdzili żadnego przypadku PE wśród 84 kobiet stosujących HRT przez 10 lat oraz jeden przypadek PE w grupie 84 kobiet otrzymujących placebo.

Stwierdzany niewielki wzrost zachorowalności na VTE u kobiet stosujących HRT nie jest odnotowywany przez wszystkich badaczy. Devor i wsp., badając retrospektywnie 121 przypadków hospitalizacji VTE i PE u kobiet powyżej 45. roku życia (grupa kontrolna liczyła 236 kobiet), stwierdzili, że estrogenowa terapia zastępcza (stosowana przez 5,1% kobiet w grupie badanej i przez 6,3% kobiet z grupy kontrolnej) nie miała wpływu na ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej. Powikłania zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica żył głębokich, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, zawały serca) u niektórych kobiet otrzymujących HRT mogą być związane z dodatkowymi czynnikami predysponującymi je do wystąpienia zakrzepów, jak – aktywowane płytki, antygen toczniowy, oporność na aktywne białko C – APCR (activated protein C resistance), niedobór białka C i S, lub inna niezidentyfikowana koagulopatia.

Zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas pierwszych 12 miesięcy HRT, szczególnie nasilone w pierwszym półroczu terapii hormonalnej, może świadczyć o kumulowaniu się czynników ryzyka tej choroby (znaczenie mają zwłaszcza utajone koagulopatie) na samym początku leczenia h