Zakażenia Helicobacter pylori

Niewiele było odkryć tak nagle i radykalnie zmieniających sposób postępowania lekarskiego, jak stwierdzenie w 1982 r. związku między zapaleniem błony śluzowej okolicy odźwiernika a zakażeniem spiralną Gram-ujemną bakterią.

Ponad 100 lat temu, jako pierwszy na świecie, spiralne bakterie w zawartości żołądka opisał profesor Uniwersytetu Jagiellońskiego Walery Jaworski.

Mimo kolejnych doniesień o obecności drobnoustrojów w żołądku (w 1950 r. Fitzgerald i Murphy stwierdzili związek pomiędzy obecnością ureazy w błonie śluzowej żołądka a chorobą wrzodową), w fizjologii żołądka dominowała teoria, że kwas solny zabija wszystkie drobnoustroje, a treść żołądka jest praktycznie jałowa.

Przełomowego odkrycia dokonali w 1983 r. Warren i Marshall, identyfikując bakterię i dokonując pierwszej udanej hodowli bakterii wytwarzających ureazę. Pierwotnie nazwano tę bakterię Campylobacter pylori. Kolejne prace doprowadziły do ostatecznego ustalenia gatunku bakterii i nazwania jej Helicobacter pylori. Obecnie wiemy, że bakteria ta towarzyszy wrzodowi dwunastnicy w ponad 90% oraz występuje u 70% chorych z wrzodem żołądka. Nosicielstwo H. pylori stwierdza się także u 70–90% chorych z zapaleniem żołądka, 40–70% osób z tzw. dyspepsją bez wrzodu, u ponad 90% chorych z rakiem żołądka.

H. pylori jest zaliczana przez Międzynarodowe Stowarzyszenie Badań nad Rakiem (IARC) do kancerogenów I klasy. Zakażenie H. pylori jest najczęściej nabywane w dzieciństwie. Obserwowany wzrost częstości zakażeń wraz z wiekiem jest odbiciem tzw. efektu kohorty. Oznacza to, że określone pokolenie, np. 20-latków, ma swoistą częstość zakażenia, a jest ona tym większa, im większa była częstość zakażeń przypadająca na ich dzieciństwo. Liczne badania epidemiologiczne wykazały, że dwa główne czynniki ryzyka zakażenia H. pylori to wiek dziecięcy oraz niski poziom społeczno-ekonomiczny. Dotyczy to zarówno krajów rozwijających się (częstość zakażenia waha się od 80 do nawet 100%) i rozwiniętych (częstość zakażenia waha się od 20 do 40%).

Chociaż nie udało się stwierdzić istnienia innego poza człowiekiem źródła bakterii, droga bądź drogi transmisji zakażenia z osoby na osobę pozostają nadal nie określone. Najnowsze dane przemawiają na korzyść drogi ustno-ustnej. Oprócz błony śluzowej żołądka istotnym miejscem bytowania bakterii może być jama ustna i hipoteza o transmisji z ust do ust przeważa na całym świecie. Prawdopodobna wydaje się także droga żołądkowo-ustna (wymioty, refluks żołądkowo-jelitowy). W krajach rozwijających się należy brać pod uwagę drogę kałowo-ustną (być może za pośrednictwem systemów zaopatrzenia w wodę) jako istotny mechanizm zakażenia pierwotnego u dzieci, a także reinfekcji u dorosłych.

Czy istnieje możliwość pierwotnej profilak tyki zakażenia H. pylori?

Chociaż drogi przenoszenia zakażenia nie są w pełni poznane, to prawdopodobnie szansę uniknięcia zakażenia H. pylori stwarza przestrzeganie podstawowych zasad higieny osobistej, zwłaszcza zwrócenie uwagi na ten problem z żłobkach, przedszkolach i innych miejscach wychowywania dzieci i młodzieży. Wydaje się, że karmienie dzieci piersią może zmniejszyć ryzyko zakażenia H. pylori, prawdopodobnie poprzez przekazanie dziecku przeciwciał anty–H. pylori oraz lepsze funkcjonowanie układu immunologicznego noworodka.

Innym czynnikiem mającym chronić przed zakażeniem jest prawdopodobnie prawidłowa dieta. Wykazano, że niedożywienie i niedobór w diecie anytoksydantów (witaminy C, E, betakarotenu) zwiększa ryzyko zakażenia H. pylori.

Przyszłością w profilaktyce zakażeń będą szczepienia.

Badanie w celu wykrycia H. pylori należy przeprowadzić jedynie wtedy, gdy wpłynie ono na dalsze leczenie. Badanie takie w szczególności powinno być przeprowadzone, jeżeli decyzja o rozpoczęciu leczenia zależy od dodatniego wyniku badania.

Diagnostyka zakażenia H. pylori powinna być wykonana tylko w przypadku planowanego leczenia.

Obecnie mamy wiele dobrych metod diagnostycznych, zarówno inwazyjnych (endoskopowych), jak i nieinwazyjnych. W zależności od wywiadu oraz objawów choroby, każda z metod ma swoje zalety i wady. Metody inwazyjne (endoskopowe) polegają na zbadaniu na obecność H. pylori kilku próbek z biopsji śluzówki żołądka, wykonanej w czasie gastroskopii.

Badanie mikroskopowe histopatologiczne uważane jest za najdokładniejsze. Oprócz udokumentowania obecności bakterii, badanie histopatologiczne umożliwia ocenę zaawansowania zapalenia błony śluzowej żołądka. Jeśli istnieją wskazania do badania endoskopowego, testem z wyboru jest test ureazowy z użyciem wycinka pobranego z części przedodźwiernikowej. Test ten opiera się na aktywności ureazy bakteryjnej. Przyjmuje się, że każda wykrywalna aktywność ureazowa w wycinku błony śluzowej żołądka jest związana z obecnością H. pylori, gdyż bakteria ta odznacza się największą aktywnością ureazową ze wszystkich znanych bakterii zakażających człowieka. Dzięki bardzo dużej swoistości dodatni wynik testu ureazowego można uważać za ostateczne potwierdzenie obecności bakterii. Z powodu ograniczonej czułości w pewnych okolicznościach, wynik ujemny niekoniecznie oznacza nieobecność H. pylori. Wynik fałszywie ujemny uzyskuje się u osób z czynnym lub niedawno przebytym krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego, u osób zażywających inhibitory pompy protonowej, antagonistę np. histaminowego H2, antybiotyk lub preparat bizmutu.

Hodowla H. pylori i badanie za pomocą techniki PCR nie mają większego praktycznego znaczenia. Hodowla jest trudna, czasochłonna, kosztowna i niepraktyczna. Hodowle wykorzystuje się w badaniach klinicznych nad leczeniem zakażenia H. pylori, ale wtedy wykonuje je zazwyczaj jedno centralne laboratorium. Spośród metod nieinwazyjnych największe znaczenie mają badania serologiczne. Testy ELISA wykrywające przeciwciała klasy IgG przeciwko H. pylori są już powszechnie dostępne. Oznaczenie przeciwciał klasy IgG ma większą przydatność kliniczną w porównaniu z oznaczaniem przeciwciał klasy IgA. Testy te najlepiej traktować jako testy jakościowe, umożliwiające rozpoznanie zakażenia. Nie są one pomocne w ocenie skuteczności eradykacji (braku obecności bakterii co najmniej przez 4 tygodnie od zakończenia leczenia). Miano przeciwciał przeciwko H. pylori spada bardzo powoli i często przeciwciała wykrywa się po upływie roku i więcej po skutecznej eradykacji.

Mocznikowy test oddechowy (VBT) polega na doustnym podaniu małej dawki mocznika, w którego cząsteczce węgiel 12C został zastąpiony izotopem 13C lub 14C.

W przypadku obecności H. pylori, ureaza rozkłada mocznik na CO2 i amoniak. Powstały dwutlenek węgla dyfunduje do krwi i wydalany jest przez płuca. 13CO2 wykrywa się metodą spektroskopii masowej, 14CO2 za pomocą licznika scyntylacyjnego. Ponieważ w zdrowym żołądku nie ma ureazy, jakąkolwiek wykrywaną w nim aktywność ureazową przypisuje się H. pylori. Główną zaletą obu testów oddechowych jest możliwość określenia skuteczności eradykacji u pacjentów, u których taka informacja jest potrzebna z klinicznego punktu widzenia, a powtórzenie badania endoskopowego jest nieuzasadnione, niemożliwe lub nierefundowane.
Duże nadzieje, m.in. ze względu na koszty, wiąże się z zatwierdzonym ostatnio w USA badaniem na wykrycie antygenu H. pylori w stolcu. Stało się ono szybką, nieendoskopową metodą wykrycia H. pylori. Jest to badanie bardzo czułe (80–100%) i swoiste (95%). Stanowić będzie doskonałą alternatywę zarówno dla badań UBT, jak i badań endoskopowych.

Celem badania diagnostycznego na obecność H. pylori jest stwierdzenie aktualnego zakażenia, zarówno przed, jak i po leczeniu. Trzeba stanowczo raz jeszcze podkreślić, że badanie stosowane w celu wykrycia H. pylori ma sens tylko wtedy, gdy istnieją wskazania do leczenia i jest ono planowane.

Według konsensusów europejskiego i polskiego, pewnymi wskazaniami do eradykacji H. pylori są:
• Wrzód dwunastnicy.
• Wrzód żołądka.
• Choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy w wywiadach.
• Przebyta operacja z powodu choroby wrzodowej.
• Dyspepsja czynnościowa (przy braku poprawy lub nawrocie – po leczeniu standardowym).
• Zapalenie żołądka (zmiany nasilone z aftami).
• Resekcja żołądka z powodu wczesnego raka.
• Rak żołądka w rodzinie (do II stopnia pokrewieństwa).
• Zmiany przedrakowe (wieloogniskowe zapalenie zanikowe, metaplazja, dysplazja).
• Polipy gruczolakowate i hiperplastyczne żołądka (po ich usunięciu).
• Chłoniak żoładka typu MALT.
• Choroba Menetiera.

W polskim konsensusie w 2000 r. zaproponowano taktykę postępowania z zakażeniem H. pylori na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej i specjalisty gastroenterologa lub onkologa. Zalecono, by niektóre choroby wymagające wysokospecjalistycznej wiedzy i doświadczenia oraz odpowiedniej bazy diagnostycznej leczone były w ośrodkach gastrologicznych lub onkologicznych. Pozwoli to na uniknięcie ewentualnego opóźnienia wdrożenia właściwej diagnostyki i prawidłowego leczenia.

Są to choroby:
• Chłoniak żołądka typu MALT.
• Choroba Menetiera.
• Zmiany przedrakowe (zanikowe, metaplazja, dysplazja).
• Resekcja żołądka z powodu wczesnego raka.
• Polipy gruczolakowate i hiperplastyczne żołądka.
• Brak eradykacji po drugiej próbie leczenia.
• Sytuacje kliniczne budzące wątpliwości.

Na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej należy leczyć zakażenie H. pylori w następujących schorzeniach:
• Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy.
• Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy w wywiadach.
• Przebyta operacja z powodu choroby wrzodowej.
• Dyspepsja czynnościowa, szczególnie wrzodopodobna.
• Zapalenie żołądka (zmiany nasilone aftami).

W polskim konsensusie 2000 r., ustalono też, że w przypadku pacjentów z objawami alarmującymi (chudnięcie, niedokrwistość, krwiste wymioty, smoliste stolce, dysfagia) lub wystąpienia objawów dyspepsji po raz pierwszy u pacjenta po 45. r. życia, powinno się zalecić niezwłoczne badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego. Nie powinno się zalecać rutynowego testu na H. pylori w przypadku pierwszego zgłoszenia do lekarza pacjenta przed 45. r. życia z objawami dyspepsji czynnościowej. Jako leczenie pierwszego rzutu należy stosować u tych chorych leki hamujące wydzielanie kwasu solnego, prokinetyki lub alkalia. W razie braku poprawy lub nawrotu objawów dyspepsji trzeba diagnozować zakażenie H. pylori i kierować pacjenta na badanie endoskopowe, a w przypadku zakażenia H. pylori przeprowadzić eradykację.

W konsensusie tym ustalono również, że sytuacje niżej wymienione nie są wskazaniem do wdrożenia leczenia zakażenia H. pylori:
• Brak objawów klinicznych (i brak czynników ryzyka raka żołądka).
• Choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa.
• Leczenie NLPZ.
• Przewlekłe powierzchowne zapalenie żołądka.
• Choroby poza przewodem pokarmowym.

Nie ma wskazań do eradykacji H. pylori u chorych leczonych NLPZ. Eradykacja H. pylori jest natomiast konieczna u osób z chorobą wrzodową (czynną lub w wywiadach) lub z dyspepsją czynnościową, H. pylori dodatnią, jeśli jest planowane leczenie NLPZ. Po drugiej nieudanej próbie leczenia eradykacyjnego zaleca się skierowanie chorego do ośrodka gastroenterologicznego dysponującego zapleczem diagnostycznym, w celu określenia m.in. szczepu H. pylori i jego wrażliwości na antybiotyki. Dopuszcza się leczenie osób zakażonych H. pylori na ich prośbę, po poinformowaniu o możliwych negatywnych następstwach leczenia eradykacyjnego (działania niepożądanych). Dotychczasowe wieloletnie doświadczenia i setki dobrze opracowanych badań klinicznych jednoznacznie wskazują, że zadowalającą skuteczność eradykacji H. pylori (80–90%) można osiągnąć, stosując w tym samym czasie leczenie skojarzone, składające się z leku zmniejszającego wydzielanie żołądkowe (PPI inhibitora pompy protonowej) oraz 2 antybiotyków.

Największym problemem jest antybiotykooporność bakterii. W Polsce około 70% szczepów H. pylori jest opornych na metronidazol, co wynika z powszechnego zastosowania tego leku, zwłaszcza w ginekologii. Oporność na klarytromycynę waha się od 5 do 15%, w przypadku amoksycyliny jest bardzo rzadka. W typowym układzie leczenia trójskładnikowego zaleca się stosowanie leków przez 7 dni, a wydłużoną terapię do 10–14 dni – w przypadku podjęcia drugiej próby leczenia.

Proponowane są następujące schematy leczenia:
• PPI + amoksycylina – 1000 mg 2x/dobę + klarytromycyna – 500 mg 2x/dobę
• PPI + klarytromycyna – 500 mg 2x/dobę + metronidazol – 500 mg 2x/dobę
• PPI + amoksycylina – 1000 mg 2x/dobę + metronidazol – 500 mg 2x/dobę.

W razie niepowodzenia pierwszej próby eradykacji, zaleca się zastosowanie schematów 4-lekowych, o składzie jak wyżej z dodatkiem bizmutu, lub terapii klasycznej z dodatkiem PPI (PPI + bizmut + tetracyklina + nitroinidazol).

Zakażenie H. pylori u dzieci

Jest to szczególnie ważne zagadnienie, ponieważ wiek dziecka, w którym następuje zakażenie, ma istotne znaczenie dla rozwoju chorób przewodu pokarmowego w późniejszym okresie.

H. pylori u dzieci powoduje wystąpienie przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka. Eradykacja zakażenia prowadzi do ustąpienia zmian zapalnych. H. pylori ma związek z chorobą wrzodową u dzieci. Eradykacja zakażenia zmniejsza nawrotowość choroby wrzodowej.

Dotychczas nie udowodniono, że przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka jest przyczyną przewlekłych bólów brzucha u dzieci lub objawów dyspepsji. Wyjątek stanowi współistnienie choroby wrzodowej. U dzieci z objawami dyspepsji nie jest wskazane wykonywanie badań w kierunku ewentualnego zakażenia. Badania takie powinny być wykonywane tylko wtedy, gdy objawy sugerują istnienie choroby organicznej i są na tyle poważne, że usprawiedliwiają ryzyko kuracji antybakteryjnej. Zalecaną metodą diagnostyczną u dzieci z objawami sugerującymi podłoże organiczne jest endoskopia z pobraniem wycinków do badań histopatologicznych i bakteriologicznych. Testy serologiczne nie są u dzieci wiarygodne. Test UBT z węglem 13C jest bardzo wiarygodnym testem u dzieci starszych. Jego przydatność u pacjentów poniżej 2. roku życia wymaga dalszych badań.

Wskazania do eradykacji u dzieci i młodzieży do 14. roku życia

• Wrzód żołądka.
• Wrzód dwunastnicy.
• Choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy w wywiadach.
• Przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka.

Dawkowanie leków stosowanych w eradykacji H. pylori u dzieci i młodzieży poniżej 14. roku życia, w przypadku 7-dniowego leczenia:
• omeprazol – 0,5 mg/kg/dobę w jednej lub dwóch dawkach, maksymalnie 2 x 20 mg/dobę;
• amoksycylina – 40–50 mg/kg/dobę w 2–3 dawkach;
• klarytromycyna – 15 mg/kg/dobę w 2 dawkach;
• metronidazol – 20 mg/kg/dobę w 2 dawkach.

Objawy niepożądane w trakcie leczenia eradykacyjnego występują u 15–30% leczonych. Są to głównie:
• Zaburzenia smaku (1–15%).
• Nudności (3–10%).
• Wymioty (1,5–4%).
• Bóle w jamie brzusznej (1–3%).
• Biegunki (4–8%).

Powszechność zakażenia i jego skutki dla zdrowia człowieka sprawiły, że dużym zainteresowaniem cieszą się próby czynnego uodpornienia przez opracowanie immunologicznych szczepionek. Szczepionka taka ma nie tylko zapobiegać zakażeniom, ale także być pomocna w leczeniu.