SZ nr 85–92/2015z 5 listopada 2015 r.
Zaawansowany rak jelita grubego
Marcin Wełnicki
W 2011 r. w naszym kraju zarejestrowano około 150 tysięcy nowych przypadków chorób nowotworowych, ponad 300 tysięcy osób żyło wówczas z rozpoznaną w ciągu pięciu poprzedzających lat chorobą nowotworową, ponad 90 tys. pacjentów zmarło z powodu raka. Za 12 proc. tych zgonów odpowiadał rak jelita grubego. W 2013 r. choroba ta była przyczyną 11 tys. zgonów. Rak jelita grubego stanowi tym samym drugą przyczynę zgonów nowotworowych u mężczyzn oraz trzecią u kobiet.
Zarówno zachorowalność jak i umieralność na raka jelita grubego w Polsce wciąż wzrasta. Według badania EUROCARE-5 pięcioletni standaryzowany współczynnik przeżycia w przypadku rozpoznania raka okrężnicy wynosi 46,7 (średnia europejska – 57,0), a w przypadku raka odbytnicy 44,3 (średnia europejska 55,8). Wyniki te stawiają nas na trzecim miejscu wśród 25 państw europejskich… niestety, na trzecim od końca.
Rak jelita grubego jest również ogromnym obciążeniem dla budżetu państwa – jest to druga, po raku piersi, pod względem kosztochłonności (koszty pośrednie i bezpośrednie), jednostka onkologiczna. Jednym z podstawowych problemów związanych ze złymi wynikami leczenia raka jelita grubego jest zaawansowanie procesu w chwili rozpoznania. Przyczyn tego stanu rzeczy jest przynajmniej kilka.
– Badania przesiewowe w Polsce wciąż są wykorzystywane w niewielkim stopniu. Istnieje program wykonywania przesiewowej kolonoskopii – w ramach Narodowego Programu Walki z Rakiem. Program ten opiera się na samorzutnym, to jest z własnej woli, zgłaszaniu się ludzi bez objawów klinicznych choroby. Wciąż niewielu Polaków korzysta z tego programu. Dodatkowo niewiele ośrodków bierze udział w programie – dostęp do badań endoskopowych w Polsce wciąż jest daleki od optymalnego – tłumaczy dr Piotr Tokajuk z Oddziału Onkologii Klinicznej im. dr E. Pileckiej z pododdziałem Chemioterapii Dziennej Białostockiego Centrum Onkologii.
– Do opóźnień w rozpoznawaniu chorób nowotworowych we wczesnych klinicznych stadiach zaawansowania dochodzi w Polsce dość często, chyba za często. Nie ma jednego czynnika który za to odpowiada – informuje dr Tokajuk. – Pacjenci niejednokrotnie zgłaszają się już w zaawansowanych stadiach choroby – czyli istotna jest świadomość ludzi odnośnie wczesnych objawów chorób nowotworowych i konieczności wczesnego zgłaszania się do lekarza. Dalej idą opóźnienia w diagnostyce, związane miedzy innymi z problemami w dostępie do badań diagnostycznych obrazowych oraz uzyskaniu materiału do badania histopatologicznego. Wreszcie pojawia się problem kolejek do leczenia chirurgicznego, dostępu do radioterapii i chemioterapii. Na każdym z tych etapów może dochodzić do istotnych opóźnień. Wniosek z tego, że poprawa tej sytuacji wymaga podjęcia działań na każdym z etapów wczesnej diagnostyki chorób nowotworowych – wyjaśnia dr Tokajuk.
Problemy te dotyczą polskiej onkologii w ogóle. W kontekście raka jelita grubego należy podkreślić, że w praktyce wciąż większość przypadków omawianego schorzenia rozpoznawana jest w stadium miejscowo nieresekcyjnym lub przerzutowym.
– Rokowanie chorych z przerzutowym rakiem jelita grubego uległo znacznej poprawie w ostatnich 10–15 latach – uspokaja dr Tokajuk.
Podstawą schematów chemioterapii paliatywnej są oksaliplatyna, fluorouracyl oraz irynotekan, coraz częściej stosowane są jednak również leki celowane: bewacyzumab (antagonista czynnika wzrostu śródbłonka naczyń – VEGF), cetuksymab i panitumumab (antagoniści receptora naskórkowego czynnika wzrostu – EGFR), aflibercept (tzw. pułapka dla VEGF) oraz regorafenib (inhibitor wielokinazowy).
– W Polsce niestety nie leczymy chorych według standardów z Europy Zachodniej i USA. W szczególności dotyczy to dostępu do nowych metod leczenia systemowego – tzw. terapii celowanych – informuje dr Tokajuk. – Leki celowane są zalecane i stosowane w Europie Zachodniej i USA. W Polsce dostęp do tych terapii jest bardzo, w niektórych przypadkach wręcz drastycznie, ograniczony – uzupełnia onkolog.
Spośród wymienionych wcześniej leków celowanych w Polsce, obecnie refundowane przez NFZ są: cetuksymab i panitumumab i to tylko w przypadku niepowodzenia chemioterapii I i II linii (oba leki są jednak zarejestrowane również jako pierwsza linia terapii) oraz bewacyzumab w skojarzeniu ze schematem FOLFOX (refundowany w II linii leczenia, w przypadku braku skuteczności irynotekanu i fluorouracylu). Aflibercept (pomimo pozytywnej opinii AOTM z 2014 roku) oraz regorafenib (brak akceptacji AOTM z uwagi na niekorzystny bilans efektów leczenia i działań niepożądanych leku) nie są w Polsce refundowane.
– Stosowanie tych leków zarówno w I linii leczenia, jak i w kolejnych liniach – do czterech, a nawet pięciu linii leczenia obecnie – jest zalecane i leki te są stosowane w Europie Zachodniej i USA. Naturalnie, to nie jest tak, że w każdym kraju dostęp do poszczególnych innowacyjnych metod leczenia jest jednakowy. Jednak w Polsce w onkologii dostęp do terapii celowanych jest bardzo ograniczony – stwierdza dr Tokajuk.
Powstaje więc pytanie o przyczynę takiego stanu rzeczy. Czy rzeczywiście jest to kwestia tylko braku funduszy, czy też może wadliwej organizacji procesów decyzyjnych?
– Każda nowa terapia celowana, czyli lek innowacyjny lub innowacyjna nowa metoda leczenia, jest w Polsce poddawana ocenie przez agencję AOTMiT. Ocena ta polega na określeniu parametrów efektywności kosztowej danej terapii. Oczywiście wszystko zależy od przyjętych w analizie farmakoekonomicznej progowych wskaźników. Jeśli przyjęte wyjściowo założenia będą bardzo restrykcyjne, wówczas może się okazać, że żadna z nowych terapii nie spełnia warunków efektywności kosztowej. I podobną sytuację mamy w Polsce obecnie – wyjaśnia dr Tokajuk.
Oczywiście AOTMiT wydaje jedynie opinię, ponadto swoją opinię wydają eksperci w danej dziedzinie. Minister zdrowia może brać pod uwagę powyższe opinie, ale mam wrażenie, że ostatecznie koszt danej terapii jest i tak zasadniczym parametrem w procesie podejmowania decyzji o refundacji danej metody leczenia. Kalkulacja kosztów leczenia powinna uwzględniać jednak nie tylko cenę samego leku. W przypadku cetuksymabu i panitumumabu warunkiem skuteczności leczenia jest na przykład obecność prawidłowych genów z rodziny RAS oraz obecność receptorów dla EGFR na powierzchni przynajmniej 1 proc. komórek nowotworowych. Problemem pozostaje finansowanie badań genetycznych, które pozwoliłyby zidentyfikować grupę chorych, w której zastosowanie tych cząsteczek będzie skuteczne. Z kolei w przypadku bewacyzumabu pewne kontrowersje wzbudzała możliwość zastosowania leku w I linii terapii zaawansowanego raka jelita grubego. Na taką możliwość wskazują liczne wytyczne towarzystw naukowych oraz stanowiska ekspertów zagranicznych. W Polsce dotychczas przeważała obawa przed działaniami niepożądanymi bewacyzumabu. Wyniki badań opublikowanych podczas corocznego spotkania Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) z 2014 roku każą jednak raz jeszcze zweryfikować nasze stanowisko w tej kwestii.
Badanie CALGB/SWOG 80405 to badanie III fazy porównujące skuteczność dwóch schematów chemioterapii – FOLFOX i FOLFIRI, uzupełnionych o stosowanie bewacyzumabu lub cetuksymabu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, u których potwierdzono obecność prawidłowych genów KRAS. Do badania zakwalifikowano 1140 pacjentów, a pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako całkowite przeżycie. W ramach drugorzędowych punktów końcowych oceniano przeżycie bez progresji choroby oraz występowanie interakcji lekowej (chemioterapia, lek biologiczny). Średni wiek badanych wynosił 59 lat, 61 proc. badanej grupy stanowili mężczyźni, w 84 proc. przypadków leczenie miało charakter paliatywny, schemat FOLFOX stosowano u 73 proc. pacjentów. Przeżywalność całkowita oraz wolna od progresji choroby w obu grupach okazały się porównywalne – 29,4 miesięcy i 29,9 miesięcy oraz 10,8 i 10,4 miesięcy u pacjentów stosujących odpowiednio bewacyzumab oraz cetuksymab. Poza pewnymi szczególnymi dla cząsteczek działaniami niepożądanymi (np. nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu i zmiany skórne w przypadku cetuksymabu), tolerancja leczenia była porównywalna. Autorzy badania konkludują, iż pacjent z zaawansowanym, przerzutowym rakiem jelita grubego, ma wybór jeśli chodzi o chemioterapie 1 linii. Kolejne badanie dotyczące tego tematu, to ekonomiczna analiza wyników CALGB/SWOG 80405 wykonana przez zespół D. Schrag. Wykazano, że standardowy koszt jednego cyklu chemioterapii uzupełnione bewacyzumabem to około 9 tysięcy dolarów, podczas gdy w przypadku cetuksymabu – blisko 21 tysięcy dolarów. Ostatecznie analiza efektywności kosztowej wykazała, iż stosowanie bewacyzumabu w I linii chemioterapii pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego przy porównywalnych wynikach (całkowite przeżycie oraz przeżycie wolne od choroby), oraz podobnej jakości życia pacjentów, jest ponad dwukrotnie tańsze.
Badania te były szeroko komentowane w prasie specjalistycznej, między innymi w sierpniu tego roku na łamach „American Health & Drug Benefits”. Wydaje się, że wyniki cytowanych badań powinny być również uwzględnione przez polskich decydentów.
– Wydaje mi się, że obecnie w Polsce koszt danej terapii jest ostatecznie zasadniczym parametrem w procesie podejmowania decyzji o refundacji danej metody leczenia. Jednak nie należy wylewać dziecka z kąpielą. Obecnie w Polsce doszło bowiem do kuriozalnej sytuacji. Mianowicie, terapia z udziałem wielu leków o udokumentowanej, na podstawie poważnych badań naukowych, skuteczności klinicznej w onkologii nie może być obecnie w Polsce stosowana z powodu braku decyzji o refundacji danej metody leczenia. Co więcej, sytuacja ta nie dotyczy jednego, czy dwóch leków, tylko w skali całej onkologii kilkunastu czy nawet kilkudziesięciu nowych preparatów – podsumowuje dr Tokajuk.
Piśmiennictwo:
1. Wyrwicz L., Wysocki P., Zyśk R., Rak Jelita Grubego – społeczne znaczenia zmian w zakresie epidemiologii i możliwości leczenia w Polsce, Obywatelskie Porozumienie na Rzecz Onkologii, Warszawa, czerwiec 2014.
2. De Angelis R., et al (EUROCARE-5 Working Group), Cancer survival in Europe 1999–2007 by country and age: results of EUROCARE-5 – a population-based study, „Lancet Oncology” 2014;15:23-34.
3. Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/Southwest Oncology Group (SWOG) 0405 trial. ASCO annual meeting. Analiza ekonomiczna – D. Schrag i wsp., Prezentacja wyników badania – Venook i wsp.