Wojna jądrowa z nowotworami wątroby

Selektywna wewnętrzna terapia radioizotopowa SIRT (Selective Internal Radiation Therapy), nazywana również radioembolizacją, jest innowacyjną metodą leczniczą stosowaną w leczeniu pierwotnych oraz wtórnych nowotworów wątroby. Metoda ta polega na podaniu drogą dotętniczą milionów mikrosfer (pustych w środku drobin, o rozmiarach rzędu od 20 do 60 mikrometrów, wytwarzanych ze szkła lub żywic polimerowych) zawierających radioizotopy.


Jak to działa?

W medycynie stosowane są izotopy ß promieniotwórcze: 90Y (itr) oraz ß i g promieniotwórcze: 131I (jod), 177Lu (lutet), 188Re (ren), 166Ho (holm). Najczęściej obecnie stosowane radioaktywne mikrosfery 90Y, dostarczane selektywnie przez tętnicę wątrobową bezpośrednio do naczyń guza, wywołują miejscową martwicę jego komórek. Dzięki bardzo małym rozmiarom mikrosfery docierają do bardzo drobnych naczyń tętniczych zaopatrujących zewnętrzną powierzchnię guza, a uzyskana w ten sposób dawka promieniowania jest blisko 40-krotnie większa niż przy zastosowaniu zewnętrznego źródła stosowanego w konwencjonalnej teleradioterapii.

Emitowane promieniowanie ß doprowadza do degradacji komórek nowotworowych i ich nekrozy, co powoduje zmniejszenie całkowitej masy tkanki nowotworowej. Uzyskana w ten sposób degradacja guza pozwala na stabilizację choroby, częściową regresję guza umożliwiającą radykalne leczenie chirurgiczne, a w niektórych przypadkach nawet całkowitą remisję.

Terapia radioizotopowa stosowana jest od wielu lat w wielu ośrodkach akademickich na świecie. W ostatnich latach zainteresowanie nią znacząco wzrosło, co przekłada się na coraz większą liczbę randomizowanych badań klinicznych. Badania kliniczne II fazy mające na celu ustalenie dawkowania preparatów izotopowych, ich toksyczności, bezpieczeństwa oraz skuteczności w terapii wybranych grup nowotworów pozwoliły na dalszą ocenę terapii radioizotopowej w kolejnych grupach chorych. Przedmiotem III fazy badań klinicznych było potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa terapii radionuklidowej w powiązaniu z różnymi wariantami chemioterapii. W międzynarodowych badaniach tego typu, trwających nawet do kilku lat, uczestniczy od kilkuset do kilku tysięcy chorych.

Terapia dająca nadzieję

Obecnie największe zainteresowanie radioterapeutów wzbudza możliwość terapii raka wątrobowo-komórkowego oraz przerzutów raka jelita grubego do wątroby. Pomimo iż oba te nowotwory znacznie różnią się od siebie pod wieloma względami, zasady terapii są podobne, a programy terapii I linii – prowadzone w obydwu nowotworach.

Rak wątrobowo-komórkowy (HCC) z racji swojej etiologii rzadko jest wskazaniem do leczenia chirurgicznego. Resekcja wątroby limitowana wieloma czynnikami rozpatrywana jest jedynie u 20% chorych, ale nawet w tych przypadkach „pierwotnie resekcyjnych” blisko 100% nawrotowości w ciągu 5 lat w znacznym stopniu ogranicza możliwości terapii radykalnej. Chirurgiczne uzupełnienie leczenia resekcyjnego krioterapią, termoablacją-RFA (radiofrequency ablation), przezskórną lub śródoperacyjną, jest również ograniczone do wyselekcjonowanej grupy chorych, a jedyna skuteczna terapia tego nowotworu, tj. transplantacja wątroby, zarezerwowana jest dla jeszcze węższej grupy chorych spełniających wymogi określone w kryteriach kwalifikacji do przeszczepienia.

Olbrzymia większość chorych nie spełnia tych kryteriów, przez co kwalifikowana jest do leczenia paliatywnego. W Polsce najczęściej stosowaną terapią paliatywną w raku wątrobowo-komórkowym jest: chemoebolizacja dotętnicza – TACE (transcatheter arterial chemoembolization), chemoinfuzja dotętnicza –TAC (transcatheterarterialchemotherapy) z radioterapią – RT oraz chemoterapia inhibitorami receptora kinazy tyrozynowej i kinazy RAF (sorafenib) – w kolejności zależnej od progresji nowotworu. W uzupełnieniu ostatniej linii terapii paliatywnej może być na nowo stosowana HAIC (hepatic arterial infusion chemotherapy) oraz SIRT, szczególnie zalecany w europejskich schematach leczniczych (wskazania uwarunkowane są etiopatogenezą oraz inną wrażliwością nowotworu w populacji europejskiej w porównaniu do populacji krajów azjatyckich).

Na podstawie największego dotychczas retrospektywnego badania dotyczącego terapii SIRT prowadzonego w grupie 325 chorych z HCC jego autorzy z grupy ENRY (European Network on Radioembolization with Yttrium-90 Resin Microspheres) potwierdzają, iż radioembolizacja była bardzo dobrze tolerowana przez chorych w zaawansowanym stadium choroby ECOG 1-2 (45,7% chorych) (wg Eastern Cooperative Oncology Group) oraz BCLC (BCLC B: 26,8%, BCLC C: 56,3% chorych) (wg klasyfikacji BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer), a średnie przeżycie wyniosło 12,8 miesięcy (95% CI 10,9–15,7). Podobnie obiecujące wyniki uzyskano w badaniach przeprowadzonych przez innych autorów w grupie chorych z powikłaniami HCC, w tym zakrzepicą żyły wrotnej.

Wśród kilku obecnych badań IV fazy jedno z największych europejskich wieloośrodkowych badań „SORAMIC” prowadzone jest pod nadzorem Uniwersytetu w Magdeburgu. Rekrutacja do badania jest w dalszym ciągu otwarta. Objęta jest nim grupa chorych w stopniu 1, 2, 3 wg BCLC, a główne badanie prowadzone będzie w dwóch ramionach: sorafenib ± RFA oraz sorafenib + SIRT. Celem badania jest ocena czasu do nawrotu choroby oraz całkowitego przeżycia w obu badanych grupach chorych, co pozwoli na porównanie tych metod terapeutycznych. Podobnie zaprojektowaną próbą badawczą jest nowa wieloośrodkowa rekrutacja pacjentów w ośrodkach francuskich do badania „SARAH”.

W uzasadnieniu zastosowania SIRT w HCC należy podkreślić, iż jest to uznana terapia mogąca być alternatywą w leczeniu chorych z zaawansowanym HCC, przy czym główne zastosowanie metody dotyczy chorych z nieresekcyjnym HCC, w grupie A lub B wg Childa, zakrzepicą gałęzi lub całej żyły wrotnej, niebędących kandydatami do TACE lub RFA, chorych z progresją choroby po TACE lub nawrotem po RFA, chorobą ograniczoną jedynie do wątroby.

Istotne wydłużenie życia

W przypadku drugiego pod względem częstości pierwotnego nowotworu wątroby, jakim jest cholangiocarcinoma (CCC), duże nadzieje wiąże się z zastosowaniem SIRT w terapii paliatywnej, jak również w terapii wstępnej przed planowanym leczeniem radykalnym: resekcją wątroby oraz przeszczepieniem wątroby. Dotychczas w kilku badaniach dotyczących CCC uzyskano wyniki wskazujące na istotne wydłużenie życia w grupie chorych z oporną na chemioterapię postacią wewnątrzwątrobowego cholangiocarcinoma. W przypadku zewnątrzwątrobowego CCC obejmującego wnękę wątroby (Klatskin tumor) nie ma jasnego poglądu co do skuteczności i zasadności terapii SIRT, inaczej niż w wewnątrzwątrobowej postaci CCC, jednak pojedyncze badania wskazują na potencjalne możliwości tego typu terapii.

Przerzuty, jako najczęstsze złośliwe zmiany ogniskowe rozpoznawane w wątrobie, są przedmiotem intensywnych badań i coraz bardziej złożonych terapii. Pomimo niezaprzeczalnego postępu w leczeniu przerzutów do wątroby, nadal pozostają one dużym wyzwaniem dla całej grupy specjalistów zajmujących się poszczególnymi typami nowotworów.

Największy postęp dokonany został w leczeniu przerzutów raka jelita grubego, na którego rokrocznie zapada coraz większa grupa osób. Tylko wielospecjalistyczne podejście do tego problemu jest w stanie zwiększyć skuteczność prowadzonej terapii. Leczenie standardowe, polegające na chirurgii oraz chemioterapii, jest nadal zawodne w większości przypadków chorych z przerzutową chorobą nowotworową jelita grubego, dlatego wprowadzenie terapii przy użyciu radioizotopów stwarza możliwość poprawy wyników, wydłużenia życia chorych włącznie z uzyskaniem długotrwałej remisji.

Kwalifikacja chorych do terapii radioizotopowej uwzględnia wiele czynników, które mogą decydować o jej powodzeniu, takich jak: jedynie wątrobowa lokalizacja przerzutów, brak wcześniejszej radioterapii konwencjonalnej, odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię, obecność zmian tylko w jednym płacie wątroby, brak cech przewlekłej niewydolności nerek i wątroby. Niemniej, na podstawie wcześniejszych badań ustalono, iż jednym z ważniejszych czynników rokowniczych jest zastosowanie radioembolizacji z chemioterapią w I linii terapii.

W randomizowanym badaniu van Hazela z 5-FU (fluorouracyl) + leukoworyna + SIRT w porównaniu do grupy leczonej jedynie 5-FU uzyskano znamienne różnice: czas do progresji 18,6 vs 3.6 miesiąca, a przeżycie w obu grupach 29,4 vs 12,8 miesięcy. Badanie to jest nadal podstawą do kontynuacji wielu obecnie randomizowanych prospektywnych badań klinicznych z zastosowaniem różnych schematów chemioterapii i SIRT.

Leczenie stosowane także w Polsce

Selektywna wewnętrzna terapia radioizotopowa wykonywana jest obecnie w Polsce w dwóch ośrodkach w Warszawie: CSK MSWiA pod nadzorem dr. hab. n. med. Jarosława Ćwikły i dr. n med. Mirosława Nowickiego, który prowadzi rekrutację chorych do programu „SORAMIC” oraz w WIM pod nadzorem dr. Piotra Piaseckiego. Inne polskie ośrodki wyrażają również zainteresowanie wykonywaniem zabiegów radioterapii dotętniczej.

dr n. med. Krzysztof Dudek, Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego