Wirusowe zakażenia wertykalne - wirusy niebezpieczne dla płodu

Małgorzata Pawłowska

W 1941 roku australijski okulista N.Mc Alister Gregg wykazał związek przechorowania różyczki przez matkę w czasie ciąży z wystąpieniem zaćmy wrodzonej, wad serca i opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego u noworodka. Rozwój technik hodowli tkankowej w latach 50. umożliwił ustalenie działania teratogennego innych wirusów i pierwotniaków. W latach 70. wprowadzono powszechnie badania serologiczne w kierunku zakażeń wywoływanych drobnoustrojami z grupy TORCH (toksoplazmoza, inne zakażenia, w tym kiła, różyczka, cytomegalia, zakażenie wirusami herpes).

Wirus
Fot. Thinkstock

Wraz z postępami w medycynie perinatalnej oraz rozwojem technik laboratoryjnych stała się możliwa wewnątrzmaciczna diagnostyka wielu zakażeń wirusowych oraz wywoływanych przez nie chorób. Nadal nie wyjaśnione pozostaje prawdopodobieństwo wystąpienia choroby u noworodka przy ujemnym wyniku hodowli i dodatnich wynikach badań technikami molekularnymi, zwłaszcza przy prawidłowym badaniu USG płodu.

Zakażenie matki nie musi nieuchronnie prowadzić do zakażenia produktywnego płodu i jego uszkodzeń. Obserwuje się zakażenie płodu bez jego uszkodzeń, a także poronienia, poród martwego płodu, opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego czy wady rozwojowe.

Wrażliwość na czynniki teratogenne zależy od wieku ciążowego, dlatego moment ekspozycji determinuje często ciężkość i rodzaj uszkodzenia zarodka i płodu. Zakażenia w okresie organogenezy (między 3. a 8. tygodniem ciąży) najczęściej prowadzą do uszkodzeń morfologicznych zarodka i w efekcie wad rozwojowych; po 12. tygodniu ciąży wywołują nieprawidłowości narządowe.

Zakażenia perinatalne, które stanowią przyczynę 3% wad wrodzonych, mogą być bezobjawowe i ujawnić się w późniejszym okresie, prowadząc do ciężkich uogólnionych schorzeń.

W krajach rozwiniętych kobiety ciężarne są najczęściej zakażone wirusem cytomegalii, następnie różyczki, parwowirusem B19, HSV, VZV, HBV, HCV, HIV i HPV. Wirusy zapalenia wątroby typu E (HEV), japońskiego zapalenia mózgu, dengi czy gorączki Lassa stanowią duże zagrożenie dla ciężarnych i płodów w krajach rozwijających się. HEV jest tam najczęstszą przyczyną żółtaczki w czasie ciąży, a przezłożyskowa jego transmisja odpowiada za znaczną śmiertelność perinatalną. Zachorowanie na dengę w okresie okołoporodowym może wywołać ciężkie przypadki dengi noworodków. Badania na zwierzętach wykazały, że zakażenie wirusem japońskiego zapalenia mózgu w II i III trymestrze ciąży często prowadzi do śmierci płodu i poronienia. Zakażenie wirusem gorączki Lassa powoduje w około 75% obumarcie płodu, a jeżeli występuje w III trymestrze, zwiększa śmiertelność matki i płodu do około 90%.

Jako znane teratogeny wymienia się wirusy różyczki, CMV, ospy wietrznej i półpaśca, opryszczki zwykłej oraz wenezuelskiego końskiego zapalenia mózgu. Działanie teratogenne przypisuje się też enterowirusom, wirusowi HIV, grypy, świnki oraz zapalenia wątroby typu B i C.

Łagodne wirusowe choroby wieku dziecięcego mogą być niebezpieczne dla kobiet ciężarnych, zwłaszcza w I trymestrze ciąży. Różyczka przebyta w tym okresie wiąże się z 35–45% ryzykiem embriopatii. Odra, szczególnie powikłana zapaleniem płuc, a także świnka czy grypa u matki mogą wywołać poronienia samoistne lub wewnątrzmaciczne obumarcie płodu. Ospa wietrzna komplikuje przebieg ciąży u 1–5/10 000 pacjentek. 1/3 kobiet ciężarnych jest wrażliwa na zakażenie parwowirusem B19 i często przechodzi zakażenie bezobjawowe. Około 80% dzieci matek nim zakażonych rodzi się zdrowych, o czasie, pomimo udowodnionej ponad 30% transmisji przezłożyskowej tego wirusa.

Cytomegalia

Wirus cytomegalii stanowi najczęstszą przyczynę wrodzonych zakażeń u ludzi. Stwierdza się je u 0,2–2,4% wszystkich noworodków. Około 10% zakażonych noworodków demonstruje objawy choroby przy urodzeniu. 20–30% z nich umiera lub obserwuje się u nich ciężkie następstwa kliniczne, obejmujące opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego, wodogłowie, zapalenie siatkówki i naczyniówki, atrofię nerwu wzrokowego, małoocze, zwapnienia w mózgu oraz głuchotę. U ponad połowy pacjentów z zapaleniem siatkówki i naczyniówki czy zanikiem nerwu wzrokowego dochodzi do upośledzenia widzenia obuocznego. Spośród 85–90% zakażonych noworodków, które w momencie urodzenia nie manifestują objawów choroby, 10–20% rozwija dyskretne upośledzenie umysłowe (IQ < 70), zaburzenia wzroku i słuchu. W populacji, w której większość kobiet ma przeciwciała anty-CMV, częściej występują wrodzone zakażenia bezobjawowe. Większość z nich związana jest z reaktywacją zakażeń u matki, a przeciwciała matczyne, które nie chronią przed zakażeniem płodu, najczęściej zapobiegają jego chorobie. Objawowe wrodzone zakażenia CMV i ich późne następstwa kliniczne są głównie wynikiem pierwotnego zakażenia CMV kobiety ciężarnej, a jego transmisję szacuje się na około 40%. Mimo że pierwotne zakażenie CMV u kobiet ciężarnych stanowi duży problem zdrowotny, żaden kraj nie wdrożył dotąd obowiązkowych badań przesiewowych w tym kierunku.

Tymczasem według Fowlera immunizacja prekoncepcyjna chroni przez wrodzonym zakażeniem CMV, obniżając jego ryzyko w 90%.

Różyczka

Ostatnią pandemię różyczki notowano w latach 1964–1965. W USA zachorowało wtedy 12,5 mln ludzi, stwierdzono ok. 11 tys. poronień i ciąż obumarłych oraz 20 tys. przypadków różyczki wrodzonej. W 1969 r. zarejestrowano szczepionkę przeciw różyczce. Od tego czasu istotnie zmalała częstość występowania choroby, aczkolwiek wg Freij, pomimo powszechnych szczepień, 20% kobiet w wieku rozrodczym w USA jest seronegatywnych. Ryzyko zakażenia płodu zależy od wieku ciążowego w momencie infekcji u matki. Zakażenie wrodzone stwierdzono u 81% noworodków, których matki chorowały przed upływem 12. tygodnia ciąży, u 54% – jeśli różyczka u matki wystąpiła między 13. a 16. tygodniem ciąży, u 60% noworodków matek zakażonych między 31. a 36. i u wszystkich noworodków, których matki chorowały na różyczkę po 36. tygodniu ciąży. Tzw. zespół różyczki wrodzonej (congenital rubella syndrom – CRS) obejmuje zaćmę, głuchotę i wady serca. Występuje on u noworodków zakażonych przed 12. tygodniem życia płodowego. Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych po 12. tygodniu obniża się do 30%, aczkolwiek u pewnej grupy noworodków w późniejszym okresie dochodzi do zaburzenia słuchu, wzroku, niedorozwoju psychicznego, choroby autoimmunologicznej czy endokrynopatii (np. cukrzycy, choroby tarczycy). Ważne jest określenie czasu pierwotnego zakażenia różyczką kobiety ciężarnej, do tej pory bowiem nie istnieje skuteczne leczenie przeciwwirusowe zapobiegające wiremii u matki i rozwojowi różyczki wrodzonej.

Ospa wietrzna

Ospa wietrzna u kobiety ciężarnej może być przyczyną wielu powikłań zarówno dla matki, jak i płodu. W badaniach wykazano, że wrażliwych na zakażenie VZV jest około 5% kobiet w wieku rozrodczym, a ryzyko przeniesienia zakażenia na płód wynosi 25%.

Pierwszy opis wad wrodzonych etiologii VZV przedstawili Laforet i Lynch w 1947 r. Dotyczył on noworodka zakażonego w I trymestrze ciąży, u którego wystąpiły liczne przebarwienia skóry, niedorozwój kończyn dolnych, zapalenie siatkówki i naczyniówki, zanik nerwu wzrokowego oraz upośledzenie rozwoju. Obecnie wiadomo, że ospa wrodzona dotyczy około 12% płodów zakażonych w I trymestrze. Częstość występowania ospy wrodzonej szacuje się na 2,2%. Około 25% chorych noworodków ginie w I miesiącu życia. Podobny wskaźnik śmiertelności charakteryzuje noworodki zakażone VZV w okresie okołoporodowym. Leczeniem z wyboru jest podanie swoistej immunoglobuliny oraz acyklowiru.

Parwowirus B19

Ludzki parwowirus B19 został wykryty w 1975 r. przez Cossorta podczas badania antygenu HBV. Pierwsze doniesienie dotyczące wpływu zakażenia parwowirusem B19 na przebieg ciąży, opisujące uogólniony obrzęk płodu i obumarcie płodu, ukazało się w 1984 r. Zakażenie parwowirusem B19 może być przyczyną niepowodzeń ciążowych, przebiega jako infekcja bezobjawowa, różyczkopodobna lub artropatie. Źródłem zakażenia dla kobiet ciężarnych są wspólnie zamieszkujące dzieci, szczególnie w wieku szkolnym. Uważa się obecnie, że zakażenie płodu parwowirusem B19 jest jedną z przyczyn nieimmunologicznego uogólnionego obrzęku płodu. W badaniach prospektywnych prowadzonych wśród kobiet, które w I połowie ciąży przebyły objawowe zakażenie parwowirusem B19, ryzyko związanej z tym śmierci płodu szacowano na 5–9%. Transmisję przezłożyskową wirusa B19 szacuje się na 53%, komplikacje występują u 30% zakażonych płodów, a ryzyko rozwoju nieimmunologicznego uogólnionego obrzęku płodu jest niższe niż ryzyko poronienia.

Wirus opryszczki zwykłej

Zakażenie wirusem opryszczki narządów rodnych (HSV-2) kobiety seronegatywnej podczas ciąży może prowadzić do zakażenia płodu, a w okresie okołoporodowym wywołać chorobę noworodka. Wydaje się, że przekazane przezłożyskowo IgG, nawet w niskich mianach, mają działanie ochronne dla płodu. Grupą wysokiego ryzyka są kobiety, które będą w ciąży ulegały zakażeniu HSV-2 i nie dokonały serokonwersji do czasu porodu. Opryszczkowe zakażenie narządów płciowych matki może być związane ze zwiększonym ryzykiem poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu i porodu przedwczesnego.

85–90% przypadków opryszczki noworodków jest wynikiem zakażenia okołoporodowego, opisywane są także nieliczne przypadki zakażenia wewnątrzmacicznego. Matki 50–80% noworodków zakażonych HSV były nieświadome przebycia lub istnienia opryszczki narządów płciowych. Największe ryzyko opryszczki noworodków występuje, jeśli matka przechodzi pierwszy incydent zakażenia w okresie okołoporodowym. Objawy kliniczne są niecharakterystyczne, pojawiają się między 6. a 12. dniem życia, w stadiach: zakażenia skóry, oczu i ust (15%), zakażeń OUN (15%), zakażenia uogólnionego (70%). Śmiertelność w postaci uogólnionej wynosi około 50%.

Zakażenia wirusami HBV i HCV

Zakażenie HBV dotyczy około 5–10% populacji. Nie wykazano działania teratogennego HBV, najczęściej do zakażeń wertykalnych dochodzi okołoporodowo. Ryzyko zakażenia wertykalnego HBV zależy od stanu serologicznego ciężarnej oraz poziomu wiremii. Przy obecnych w surowicy antygenach HBs i HBe ryzyko transmisji wynosi 70–90%, przy wykrywalnej replikacji (HBV-DNA) osiąga 100%.

Zgodnie z historią naturalną tych zakażeń wertykalne zakażenie HBV prowadzi w ponad 90% do przewlekłego zapalenia wątroby. Wykazano, że u dorosłych mężczyzn zakażonych wertykalnie HBV częściej występuje marskość i rak pierwotny wątroby. Dotyczy to szczególnie rejonów o wysokiej częstości występowania endemicznych zakażeń HBV. Interesujący jest problem tolerancji płodu na antygeny HBV. Prawdopodobnie jest ona związana z przechodzeniem przez łożysko HBeAg i w konsekwencji delecją HBV – swoistych klonów limfocytów T. Obserwuje się tolerancję limfocytów Th na antygeny HBe i HBc. Istnieje również koncepcja maskowania przez anty-HBe IgG antygenu HBc wbudowanego w błony komórkowe hepatocytów. Jakkolwiek wykryto obecność HBV w mleku kobiecym, nie udowodniono zakażenia dziecka drogą karmienia naturalnego. Zakażenie HBV nie stanowi przeciwwskazań do karmienia naturalnego.

Dane dotyczące transmisji matczyno-płodowej zakażeń HCV są kontrowersyjne. Zanetti na podstawie badań transmisji wertykalnej tego zakażenia u 291 dzieci matek zakażonych HCV, wśród których 40 było dodatkowo zakażonych HIV wykazał zakażenie u 3,2% noworodków (w koinfekcji z HIV u 22,5%). Uważa on, że immunodepresja wtórna do zakażenia HIV ułatwia transmisję wertykalną HCV. Wysoki poziom HCV–RNA korelował dodatnio z transmisją zakażenia na płód. Interesujące jest zjawisko selekcji genotypowej podczas zakażeń wertykalnych. Uważa się, że kobiety zakażone bezobjawowo mogą karmić, natomiast karmiące matki z objawami wzw i wysoką wiremią mogą stwarzać ryzyko przeniesienia zakażenia na dziecko. Według Ogasawara i Hsu zakażenie HCV nie przenosi się z mlekiem matki.

Zakażenie HIV

Częstość zakażeń HIV wśród kobiet ciężarnych jest zróżnicowana geograficznie. W Afryce szacuje się je na ponad 30%, w Europie około 0,4%. Nadal wzrasta liczba kobiet w wieku rozrodczym zakażonych HIV.

W latach 1995–1999 najwięcej nowych przypadków zakażeń HIV drogą wertykalną zarejestrowano w Europie: na Ukrainie, we Włoszech, Wielkiej Brytanii, Niemczech, Rumunii, Szwajcarii i Federacji Rosyjskiej (dane skumulowane). Od 1995 roku zaznacza się tendencja zniżkowa w odniesieniu do nowo rejestrowanych wertykalnych zakażeń HIV w Europie. Najwięcej przypadków AIDS u dzieci zakażonych wertykalnie zgłoszono w tym czasie w Hiszpanii, Włoszech, Francji i Rumunii (dane skumulowane). Droga wertykalnego zakażenia HIV jest głównie okołoporodowa, aczkolwiek w krajach rozwijających się duże znaczenie ma karmienie piersią, ze względu na problem głodu.

Prowadzony program ACTG 076 pozwala, wg autorów amerykańskich i francuskich, minimalizować ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko do poniżej 1%. W naszej klinice od momentu jego wdrożenia wszystkie noworodki matek zakażonych HIV urodziły się zdrowe.