Tienopirydyny: aktualny stan wiedzy (2002)

Tienopirydyny – to mało rozpowszechniona nazwa grupy lekowej, do której należą: znana już tiklopidyna oraz budzący duże nadzieje klopidogrel.



Fot. Thinkstock

Błyskotliwa kariera tiklopidyny – głównego obecnie leku antyagregacyjnego – rozpoczęła się od bardzo ciekawej hipotezy sugerującej blokowanie kluczowego mechanizmu agregacyjnego płytek poprzez receptor glikoproteinowy IIB/IIIA. Zapowiadało to wtedy przełom w leczeniu antyagregacyjnym, bowiem dotąd jeszcze nie zsyntetyzowano doustnej formy blokera GPIIB/IIIA. Jednak kolejne badania przyniosły jednoznaczną odpowiedź, w jakim mechanizmie tienopirydyny wywierają efekt przeciwpłytkowy.

Działanie antyagregacyjne tej grupy leków polega na blokowaniu ADP-zależnego szlaku aktywacji płytek krwi. Adenozynodwufosforan (ADP) uwolniony z erytrocytów, płytek krwi oraz uszkodzonych komórek śródbłonka powoduje aktywację płytek krwi, wywołując procesy adhezji i agregacji płytek. W odpowiedzi płytkowej na uwolnienie ADP pośredniczy rodzina nukleotydowych receptorów błonowych, zwanych receptorami P2. Tylko dla receptora P2Y1 zostało udowodnione znaczenie kliniczne.

Bezpośredni mechanizm działania tienopirydyn polega na blokowaniu zależnej od ADP cyklazy adenylowej. Leki stają się aktywne dopiero po zmetabolizowaniu przez wątrobowy szlak enzymatyczny cytochromu P 450. Wykazano, że efektem leczenia jest wydłużenie czasu krwawienia, hamowanie agregacji płytek oraz opóźnienie retrakcji skrzepu. Przy blokowaniu działania ADP, uwalnianego z płytkowych ziarnistości gęstych, dochodzi także po części do hamowania agregacji płytek powodowanej przez tromboksan, czynnik aktywujący płytki (PAF), kolagen czy trombinę. Ponadto podkreśla się korzystne śródbłonkowe działanie pochodnych tienopirydyny na drodze stymulacji syntezy śródbłonkowego czynnika naczyniorozszerzającego (EDRF), prostacykliny oraz aktywacji własnej aktywności fibrynolitycznej.

Farmakologia oraz bezpieczeństwo leczenia

Zanim zostaną przedstawione wskazania do stosowania tienopirydyn, niezbędne jest omówienie farmakokinetyki antagonistów adenozynodwufosforanu.

Standardowa dawka tiklopidyny wynosi 500 mg na dobę. Efekt terapeutyczny pierwszej dawki występuje po 24–48 godzinach, ugruntowuje się do 5–6 dni. Po odstawieniu tiklopidyny czynność płytek i czas krwawienia wraca do normy po 4–10 dniach. Nie ma zależności pomiędzy poziomem terapeutycznym leku w surowicy a efektem przeciwpłytkowym. Lek metabolizuje się przez wątrobę. Należy więc pamiętać o zapewnieniu ciągłości leczenia przeciwpłytkowego w ciągu pierwszych 2–3 dni leczenia tiklopidyną, nim rozwinie skuteczną aktywność.

Standardowa dawka klopidogrelu wynosi 225 mg na dobę. Klopidogrel charakteryzuje się szybszym początkiem działania po przyjęciu pierwszej dawki leku. Działanie antyagregacyjne występuje już po 2 godzinach. Optymalny efekt leczniczy osiągany jest po 3–5 dniach terapii. W przypadku rozpoczęcia szybkiego nasycania klopidogrelem, przy zastosowaniu pierwszej dawki nasycającej, działanie przeciwpłytkowe występuje już po godzinie. Tiklopidyna jest bezpiecznym lekiem, pod warunkiem znajomości możliwych powikłań. Ze spotykanych objawów ubocznych nawet u 30–50% przyjmujących tiklopidynę mogą wystąpić biegunka, nudności i wymioty. Często obserwuje się także osutkę skórną. Potencjalnie najpoważniejszym objawem ubocznym działania leku jest neutropenia – występująca u 2,1% leczonych tiklopidyną. Neutropenia może się rozwinąć w ciągu pierwszych 3 miesięcy stosowania leku i może być asymptomatyczna. Opisywano także pojedyncze przypadki aplazji szpiku kostnego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Może też wystąpić żółtaczka cholestatyczna.

W początkowym okresie stosowania tienopirydyn bezpieczeństwo leczenia wymaga kontrolowania morfologii wraz z poziomem płytek co dwa tygodnie.

Wskazania do stosowania

Wskazania do stosowania pochodnych tienopirydyny w miarę prowadzonych wieloośrodkowych badań ulegają rozszerzeniu. Dotychczas zalecanym leczeniem antyagregacyjnym w prewencji wtórnej zawału serca było stosowanie aspiryny. Wskazania do stosowania tiklopidyny dotyczyły jedynie pacjentów nie tolerujących aspiryny.

Kolejne wyniki wieloośrodkowych badań ugruntowują coraz szersze wskazania do stosowania tienopirydyn. Wykazano skuteczność leczenia przeciwpłytkowego tiklopidyną w niestabilnej dusznicy bolesnej, po przebytym zawale serca, po angioplastyce tętnic wieńcowych wraz ze stentowaniem, miażdżycy zarostowej tętnic kończyn dolnych, prewencji wtórnej udaru niedokrwiennego mózgu oraz w leczeniu antyagregacyjnym w grupie pacjentów z cukrzycą.

Opublikowane w ubiegłym roku wyniki badania STAMI dotyczące porównania tiklopidyny versus aspiryny w prewencji wtórnej zawału serca, jak i badania CAPRIE dotyczące z kolei porównania klopidogrelu versus aspiryna – przyniosły zbieżne wyniki. Badania te wykazały porównywalną do aspiryny wartość obu leków, zarówno w prewencji wtórnej zawału serca, jak i częstości występowania objawów ubocznych w obserwacji 6-miesięcznej.

Ostatnio rozszerzono wskazania do stosowania tienopirydyn o pacjentów leczonych angioplastyką tętnic wieńcowych, zwłaszcza z założeniem stentu. Na podstawie badań nad leczeniem antyagregacyjnym pacjentów po PTCA+ stent wykazano, że najskuteczniejsze jest skojarzone leczenie aspiryną i tiklopidyną w porównaniu z monoterapią aspiryną oraz z połączeniem w leczeniu aspiryny i warfaryny. Wnioski takie można było przedstawić po analizie badań dotyczących tego zagadnienia, takich jak STARS, FANTASTIC, MATTIS, ISAR. Wyniki tych badań znalazły odbicie w aktualnych zaleceniach American College of Chest Phisicians i American College of Cardiology.

Obecnie prowadzone są badania CLASSICS dotyczące oceny skuteczności leczenia przeciwpłytkowego aspiryną i klopidogrelem po stentowaniu tętnic wieńcowych. Próby mające na celu porównanie skuteczności leczenia tiklopidyną lub klopidogrelem w grupie po implantacji stentu nie wykazały znamienności statystycznej na korzyść którejś z grup. Obecnie u pacjentów leczonych pierwotną angioplastyką wieńcową zalecane jest stosowanie klopidogrelu przez 14 do 30 dni po zawale serca. Powyższe wyniki badań znajdują uzasadnienie w badaniach podstawowych, bowiem zarówno aspiryna, jak i tienopirydyny blokują tylko jeden z mechanizmów agregacji płytek i to warunkuje ich ograniczoną skuteczność. Dopiero połączenie obu leków skutkuje synergistycznym działaniem antyagregacyjnym.

Wychodząc z tych założeń, przeprowadzono badania CURE mające ocenić ryzyko wystąpienia ostrych zespołów wieńcowych i neurologicznych wśród pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną bez uniesienia odcinka ST, leczonych antyagregacyjnie aspiryną bądź aspiryną i klopidogrelem. Wyniki badania CURE opublikowane zostały w marcu ubiegłego roku podczas zjazdu American Heart Association. Wykazano uzyskanie zmniejszenia ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru mózgu – o prawie 20% w grupie leczonej klopidogrelem i aspiryną w stosunku do grupy leczonej wyłącznie aspiryną, przy znamiennym poziomie istotności statystycznej.

Badanie było randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i objęło 12 562 pacjentów. Dawka nasycająca leku wynosiła 300 mg, następnie podtrzymująca 75 mg dziennie. Obie grupy otrzymały aspirynę w dawce 75–325 mg dziennie. Sposób leczenia niestabilnej dusznicy bolesnej u pacjentów włączonych do programu pozostawał do decyzji zespołu leczącego. Zgodnie z intencją w badaniu brały udział ośrodki nie ukierunkowane na interwencyjne leczenie niestabilnej dusznicy bolesnej, ponieważ procedury inwazyjne powodowały przerwanie programu badawczego. Również pacjenci po angioplastyce tętnic wieńcowych, pomostowaniu aortalno-wieńcowym oraz leczeni blokerami receptora GPIIB/IIIA nie byli kwalifikowani do programu badawczego.

Analiza pierwotnych punktów końcowych badania wykazała częstość ich występowania rzędu 11,5% w porównaniu z grupą leczoną aspiryną i klopidogrelem, w której osiągnięto redukcję częstości występowania rzędu 9,3%. Efekt stosowania klopidogrelu daje się obserwować już po 2 godzinach od podania leku i ugruntowuje się w 12-miesięcznej obserwacji.

Korzyści z prowadzonego leczenia przedstawiały się następująco: po 9 miesiącach leczenia klopidogrelem i aspiryną uratowano przed zgonem, zawałem czy udarem 28 na 1000 leczonych pacjentów. Odsetek przypadków poważnych krwawień wzrósł z 2,7% w grupie leczonej aspiryną do 3,6% w grupie leczonej aspiryną i klopidogrelem. Klopidogrel zwiększa ryzyko krwawień zarówno dużych, jak i małych. Nie obserwowano jednak wystąpienia krwawień do ośrodkowego układu nerwowego, zaś powikłania krwotoczne nie wymagały interwencji chirurgicznej czy też stosowania leków inotropowych.

Wykazano, że klopidogrel zmniejsza ryzyko wystąpienia ostrych incydentów wieńcowych. W grupie stosującej klopidogrel obserwowano tendencję do zmniejszenia częstości udarów niedokrwiennych, nie obserwowano zaś zwiększenia częstości udarów krwotocznych. Pozytywne wyniki leczenia nie były zależne od stopnia ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych ani od modelu leczenia farmakologicznego. W analizie statystycznej wykazano korzyści z leczenia klopidogrelem już po upływie 1. doby, co wskazuje na skuteczność zwielokrotnionej pierwszej dawki w szybkim nasycaniu podczas rozpoczęcia leczenia.

Zastosowany model leczenia antyagregacyjnego nie wiązał się z wystąpieniem działań ubocznych wymagających przerwania prowadzonego leczenia. Na tej podstawie można sądzić, że terapia łączona jest tak samo dobrze tolerowana jak leczenie aspiryną. Przy wszystkich przedstawionych zaletach istotne ograniczenie zastosowania klopidogrelu może stanowić koszt leczenia, który szacuje się obecnie na równowartość około 3 dolarów na dobę. Według przewodniczącego komitetu naukowego badania – prof. Yusufa – decyzja o czasie trwania leczenia powinna zależeć od analizy indywidualnego zaawansowania choroby i możliwości finansowych chorego. Coraz powszechniejsze jest stanowisko, że tylko względy ekonomiczne uniemożliwiają przyjęcie leczenia klopidogrelem w połączeniu z aspiryną jako standardu leczenia ostrej niewydolności wieńcowej.

Tak więc, wysoki koszt klopidogrelu może stanowić ograniczenie w dostępności leku nie tylko w polskich warunkach ekonomicznych. Czy wobec tego klopidogrel jest rzeczywiście niezastąpionym lekiem antyagregacyjnym? Jeśli tak, to w jakich sytuacjach klinicznych?

Z pewnością, zastosowanie klopidogrelu będzie wskazane, gdy u pacjenta wymagającego leczenia antyagregacyjnego tiklopidyną wystąpią objawy uczuleniowe bądź objawy jej nietolerancji. Jeśli jednak pacjent dobrze toleruje leczenie tiklopidyną, to w świetle przeprowadzonych badań, działanie przeciwpłytkowe tiklopidyny i klopidogrelu jest porównywalne. Należy również zwrócić uwagę na fakt, że w badaniach na populacji japońskiej wykazano skuteczność antyagregacyjną tiklopidyny już w dawce 100 mg/dobę, przy zalecanej obecnie 500 mg/dobę. Ponadto, jak wykazano, dwulekowa terapia antyagregacyjna tiklopidyną i aspiryną daje efekt synergistyczny. Zatem można postawić hipotezę o skuteczności leczenia zredukowanymi dawkami tiklopidyny w połączeniu z aspiryną. Jednocześnie można byłoby oczekiwać zmniejszenia częstości występowania objawów ubocznych po tiklopidynie.

Badania takie prowadzone były już w kraju przez Stępińską na grupie 454 osób, jednak aby uzyskać statystyczne potwierdzenie tych danych, konieczne jest przeprowadzenie dużych badań wieloośrodkowych. Z analizy zalet klopidogrelu wynika, że zdecydowanie największym jego atutem pozostaje szybkość przemian metabolicznych w organizmie, co skutkuje pełnym efektem antyagregacyjnym już po godzinie od przyjęcia pierwszej dawki nasycającej, która odpowiada 4-krotnej dawce jednostkowej leku. Stwarza to możliwość szybkiego przygotowania pacjenta do angioplastyki tętnic wieńcowych, szczególnie z towarzyszącym stentowaniem. Jednak leczenie podtrzymujące może być już prowadzone przy zastosowaniu tiklopidyny. Postępowanie takie zapewnia zarówno skuteczność, jak i prawie 10-krotne obniżenie kosztów leczenia.

Czy zatem prowadzenie dwulekowego, intensywnego leczenia antyagregacyjnego jest uzasadnione? Koncepcja ta, pomimo przekonujących przesłanek patofizjologicznych, nadal nie znajduje pełnej akceptacji wśród klinicystów. Mamy nadzieję, że wyniki ogłoszonego ostatnio badania CURE będą stanowić ważny argument przemawiający za intensywnym leczeniem antyagregacyjnym u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną. W polskich warunkach kompromisem pomiędzy kosztami a efektywnością prowadzonego leczenia przeciwpłytkowego będzie zapewne wybór połączenia tiklopidyny z aspiryną.