Terapia hormonalna w okresie menopauzy

Obecnie stało się faktem, że coraz więcej kobiet w okresie menopauzy stosuje substytucję hormonalną (hormonalną terapię zastępczą – HTZ). Bardzo często same zgłaszają się do lekarza z pytaniem, czy mogą zacząć przyjmować hormony. Coraz częściej też lekarze różnych specjalności, mając na uwadze działanie profilaktyczne, proponują terapię hormonalną.

Korzystny efekt właściwie prowadzonej terapii potwierdzają zarówno same pacjentki, jak również liczne wyniki badań naukowych.

W czasie obrad Europejskiej Konferencji Menopauzy, która odbyła się w 1995 roku w Montreux, ustalono w sposób jednoznaczny, że hormonalna terapia zastępcza poprawia jakość życia kobiety i chroni ją przed późnymi następstwami niedoboru hormonów.

Okres przekwitania u kobiet rozpoczyna się powoli stopniowym zmniejszaniem wydzielania hormonów jajnikowych – estradiolu i progesteronu. Towarzyszy temu zmniejszenie wrażliwości jajników na produkowane przez przysadkę w coraz większej ilości gonadotropiny. Stężenie estradiolu w surowicy krwi obniża się (poniżej 20 pg/ml). Głównym estrogenem staje się estron syntetyzowany głównie na drodze konwersji obwodowej z androstendionu. Podwyższone stężenie gonadotropin FSH i LH (ponad 40 mU/ml) jest jednym z pierwszych oznak rozpoczynania się menopauzy i utrzymuje się przez kilka lat. Brak estradiolu oraz wzrost syntezy androgenów nadnerczowych jest przyczyną pojawienia się objawów hiperandrogenizacji. Charakterystyczne dla tego okresu jest zmniejszenie częstości cykli owulacyjnych i co się z tym wiąże – płodności.

Już w okresie premenopauzy mogą się pojawiać zaburzenia wynikające z braku równowagi hormonalnej, takie jak nagłe uderzenia gorąca i napadowe pocenia się. Często występują różnego typu zaburzenia miesiączkowania: nieregularne cykle miesiączkowe, krwawienia acykliczne, obfite i długie lub wprost przeciwnie – krótkie i skąpe. Następstwem zachwianej równowagi hormonalnej mogą być również zmiany przerostowe błony śluzowej macicy oraz mięśniaki. Wystąpienie menopauzy, czyli ostatniej miesiączki w życiu kobiety, w populacji polskiej ma miejsce około 50. roku życia i jest uwarunkowane wieloma czynnikami. Do najważniejszych należą czynniki genetyczne, palenie papierosów oraz choroby ogólnoustrojowe.

Po zaprzestaniu miesiączkowania nasila się częstość i intensywność objawów wazomotorycznych (napadowe pocenia się, uderzenia gorąca), somatycznych (parestezje, kołatania serca, uczucie duszności) i psychologicznych (skłonność do depresji, zaburzenia koncentracji, wahania nastrojów); mogą się pojawiać problemy związane ze współżyciem (obniżenie libido, dyspareunia). Dalszemu obniżaniu stężenia hormonów towarzyszy zwiększone ryzyko występowania chorób układu sercowo-naczyniowego, osteoporozy, zaburzeń metabolizmu lipidów i węglowodanów, zaburzeń związanych z oddawaniem moczu, zaburzeń funkcji neuropsychologicznych, a także zwiększa się zachorowalność na niektóre nowotwory złośliwe.

Według danych GUS, w Polsce ponad 5 milionów kobiet przekroczyło 50. rok życia. Szacuje się, że spośród nich zaledwie około dwóch procent stosuje hormonalną terapię zastępczą. Upowszechnianie jej rodzi wiele pytań, m.in.:

• Czy wszystkie kobiet powinny przyjmować hormony?
  
• Jeżeli nie wszystkie, to które?
  
• Czy terapia hormonalna jest w pełni bezpieczna?
  
• Jak długo powinna być prowadzona?
  

Wskazania do hormonalnej terapii substytucyjnej

Jednym z najczęstszych powodów, dla których kobiety w okresie menopauzy chcą przyjmować preparaty hormonalne, są objawy wypadowe. Z ich powodu cierpi około 20% kobiet przed menopauzą oraz około 80% kobiet po menopauzie, w tym u 50% kobiet są one nasilone. Najczęściej występują przez około 1–2 lat, mogą się jednak utrzymywać dłużej, ma je około 25–50% kobiet 5 lat po menopauzie.

Patofizjologia objawów naczyniowych nie jest do końca poznana. Wiadomo jednak, że bardzo skuteczne jest leczenie estrogenami. Występowanie napadowego pocenia się i uderzeń gorąca stanowi jedno z najczęstszych wskazań do rozpoczęcia terapii hormonalnej, i o ile nie ma innych wskazań, powinno być kontynuowane do czasu ustąpienia tych niezwykle uciążliwych objawów.

Bardzo istotną grupę wskazań do terapii zastępczej stanowią wskazania medyczne. Kobiety na ogół rzadko zdają sobie sprawę z korzystnego wpływu leczenia hormonalnego na ich organizm. Rolą lekarzy jest więc zwrócenie uwagi na te kobiety, u których istnieje podwyższone ryzyko występowania miażdżycy, choroby niedokrwiennej serca, choroby Alzheimera, osteoporozy, raka błony śluzowej macicy, raka okrężnicy i rozważenie, wspólnie z pacjentką, rozpoczęcia podawania hormonów. W przypadku tych chorób zostało potwierdzone w badaniach klinicznych nie tylko korzystne działanie profilaktyczne substytucyjnej terapii hormonalnej, ale również lecznicze. Aby uzyskać wymierny efekt zdrowotny, trzeba je prowadzić przez co najmniej kilka lat.

Zmniejszenie ryzyka występowania chorób naczyń u kobiet stosujących HTZ opiera się z jednej strony na korzystnym wpływie odpowiednio prowadzonej terapii hormonalnej na metabolizm lipidów oraz węglowodanów, z drugiej zaś – na bezpośrednim wpływie estrogenów na naczynia krwionośne.

Wpływ estrogenów na naczynia krwionośne

• Wzrost przepływu wieńcowego.
  
• Wzrost przepływu mózgowego i móżdżkowego.
  
• Wzrost syntezy prostacyklin i tlenku azotu.
  
• Hamowanie skurczu naczyń (zmniejszenie wydzielania endoteliny-1, blokowanie kanału wapniowego).
  
• Hamowanie proliferacji mięśni gładkich naczyń wieńcowych i aorty.
  

Istotnym problemem po menopauzie i w okresie starości jest osteoporoza, ze względu na znaczne zagrożenie złamaniem kości. Stwierdzono, że ok. 50% całkowitej utraty masy kostnej ma miejsce w ciągu 5–7 lat po menopauzie. Przy czym do największej utraty, ok. 2–3% rocznie dochodzi w ciągu pierwszych lat, następnie zmniejsza się ona do ok. 1% rocznie. Dla porównania – utrata masy kostnej od 40. roku życia do menopauzy wynosi około 0,3–0,5% rocznie. U kobiet, które stosują HTZ przez co najmniej 5–6 lat, ryzyko złamań kości jest mniejsze o około 50–60% w porównaniu z kobietami, które nie były leczone hormonalnie.

Wydaje się, że wieloletnia terapia zastępcza powinna być prowadzona nie u wszystkich kobiet, a jedynie u tych, które tego chcą oraz u tych, u których istnieją wskazania i brak przeciwwskazań do jej kontynuowania.

Przeciwwskazania do substytucyjnej terapii zastępczej

Wieloletnie doświadczenia ze stosowaniem różnych preparatów hormonalnych oraz wyniki badań klinicznych przyczyniły się do znacznego ograniczenia przeciwwskazań do terapii zastępczej kobiet w okresie menopauzy. Takie choroby, jak cukrzyca, otyłość czy nadciśnienie tętnicze, w zależności od przebiegu i ciężkości oraz istniejących zaburzeń metabolicznych i narządowych, mogą stanowić zarówno wskazanie, jak i przeciwwskazanie do terapii. W każdym przypadku prowadzenie terapii hormonalnej wymaga dokładnego monitorowania przebiegu choroby zasadniczej; właściwie prowadzona terapia może przyczynić się do zmniejszenia powikłań narządowych. W takich przypadkach, jak przebyta zakrzepica, powikłania zatorowe, stan po operacji z powodu nowotworów złośliwych narządu rodnego – zawsze indywidualnie należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z podawaniem hormonów sterydowych.

Przeciwwskazaniami bezwzględnymi do terapii zastępczej nie są obecnie mięśniaki macicy i endometrioza. Wiele problemów wymaga jeszcze wyjaśnienia. Wydaje się, że jednym z nich jest stosowanie leczenia u kobiet należących do grupy o podwyższonym ryzyku raka sutka. Przeciwwskazania do HTZ podano poniżej.

Przeciwwskazania bezwzględne do HTZ:

• ciąża,
  
• ostra zakrzepica naczyń krwionośnych,
  
• ostra niewydolność wątroby,
  
• krwawienia z dróg rodnych o nie wyjaśnionej etiologii,
  
• hormonozależne nowotwory złośliwe.
  

Przeciwwskazania względne do HTZ:

• nadciśnienie tętnicze,
  
• otyłość,
  
• przewlekłe choroby wątroby,
  
• mięśniaki macicy,
  
• przebyta zakrzepica i zatorowość,
  
• kamica żółciowa,
  
• endometrioza,
  
• hiperlipoproteinemie występujące rodzinnie,
  
• porfiria,
  
• migreny.
  

Rodzaje hormonalnej terapii zastępczej

W terapii kobiet w okresie menopauzy najczęściej stosowane są preparaty zawierające estrogeny (17-beta estradiol, walerianian estradiolu, estrogeny skoniugowane, estriol), progesteron lub progestageny (pochodne 19-nortestosteronu i 17-hydroksyprogesteronu) oraz preparaty estrogenowo-progestagenowe. Mogą być podawane doustnie, przezskórnie (plastry, żel), domięśniowo, dopochwowo, domacicznie (wewnątrzmaciczny system uwalniania lewonorgestrelu), donosowo oraz w formie implantów podskórnych. Droga podania ma wpływ zarówno na tolerancję leczenia przez kobiety, jak i na działanie ogólnoustrojowe sterydów. Około 90% estradiolu podawanego przezskórnie dostaje się do krążenia obwodowego z pominięciem krążenia wrotnego i wątroby. Warunkuje to różnice dotyczące wpływu estradiolu na przemiany białek i lipidów w wątrobie. Estradiol podawany przezskórnie w mniejszym stopniu wpływa na układ krzepnięcia, nadciśnienie tętnicze, nie zmienia syntezy trójglicerydów lub ją zmniejsza. Natomiast estradiol podawany doustnie zwiększa syntezę cholesterolu frakcji HDL i obniża stężenie cholesterolu całkowitego.

Dawki podawanych hormonów powinny być dostosowane indywidualnie do potrzeb danej kobiety i tolerancji preparatów. Należy przy tym mieć na uwadze cele prowadzonej terapii. Jeżeli hormony stosowane są jedynie w celu likwidacji objawów wazomotorycznych, ich dawki powinny być najmniejsze, jak jest to możliwe, aby zlikwidować te objawy. Jeżeli terapia prowadzona jest w celu profilaktyki osteoporozy, choroby niedokrwiennej serca, zarówno dawki, jak i długość leczenia powinny być optymalnie dostosowane do potrzeb. U kobiet z zachowaną macicą progestageny powinny być stosowane w określonych dawkach i przez około 10–12 dni, aby zapewnić prawidłową transformację sekrecyjną błony śluzowej macicy.

Istnieje kilka schematów prowadzenia terapii. Terapia ciągła polega na podawaniu w sposób ciągły estrogenów lub estrogenów z progestagenami. Prowadzona jest u kobiet po wycięciu macicy z przydatkami (monoterapia estrogenowa), u kobiet, które nie chcą miesiączkować (terapia estrogenowo-progestagenowa ciągła) oraz u kobiet, które źle tolerują kilkudniowe przerwy bez podawania estrogenów (ciągła terapia estrogenowa z 10–12-dniową wstawką progestagenową). U kobiet, które chcą miesiączkować, stosowana jest terapia sekwencyjna. W tym schemacie estrogeny podawane są cyklicznie przez 21 dni, przez ostatnie 10–12 dni razem z progestagenami, z siedmiodniową przerwą.

Preparatem doustnym stosowanym w terapii ciągłej jest Livial (tibolon). Jest to syntetyczny związek sterydowy. Wykazuje słabe działanie estrogenne, progestagenne i androgenne. Metabolizowany jest w wątrobie, jelicie i w tkankach docelowych. Jego trzy metabolity wykazują działanie estrogenowe na objawy wazomotoryczne, kości, pochwę, mózg, naczynia tętnicze; progestagenowe na endometrium, antyestrogenowe na sutek i naczynia żylne oraz słabe androgenowe na nastrój i libido.

Innym preparatem mającym zastosowanie w terapii kobiet w okresie menopauzy jest tamoxifen. Nie zmniejsza objawów wypadowych, natomiast hamuje procesy resorpcji kości. Ze względu na możliwość wywołania proliferacji endometrium nie powinien być stosowany u kobiet z zachowaną macicą.

Nie tak dawno do terapii wprowadzone zostały leki z grupy modulatorów receptorów estrogenowych (Raloxifen). Mają one działanie antyestrogenowe na błonę śluzową macicy i sutek, a estrogenowe na tkankę kostną. Powodują obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL w surowicy krwi.

Monitorowanie hormonalnej terapii zastępczej

Hormonalną terapię zastępczą powinni prowadzić ginekolodzy. Pomimo że działanie podawanych hormonów jest ogólnoustrojowe, to widoczne jest najbardziej w obrębie narządów płciowych. Badanie ginekologiczne może wykazać obecność objawów niepożądanych terapii hormonalnej. Często kobiety w okresie okołomenopauzalnym nie są całkowicie zdrowe i wymagają dodatkowych konsultacji oraz wykonania specjalistycznych badań. Konieczna jest zatem współpraca z lekarzami innych specjalności: internistami, kardiologami, urologami, okulistami, dermatologami, ortopedami, diabetologami, onkologami.

Monitorowanie hormonalnej terapii zastępczej ma na celu ocenę skuteczności i tolerancji leczenia, a także wczesne wykrycie działań niepożądanych. Istnieje ustalony schemat postępowania.

Podczas pierwszej wizyty przed rozpoczęciem terapii należy przeprowadzić badanie podmiotowe, badanie ginekologiczne, badanie sutków, pobrać wymaz z szyjki macicy do badania cytologicznego, zmierzyć ciśnienie tętnicze krwi i masę ciała. Kobiety powinny mieć również wykonane badanie ultrasonograficzne narządu rodnego oraz mammografię. Zaleca się również wykonanie badań stężenia cholesterolu oraz glukozy w surowicy krwi. Są to podstawowe czynności, zależnie od potrzeb uzupełniane konsultacjami z lekarzami innych specjalności lub zaleceniem wykonania badań dodatkowych. Pierwsze badanie po rozpoczęciu terapii powinno mieć miejsce po miesiącu, następne po trzech miesiącach. Przeprowadzone w tym czasie badania kontrolne pozwalają na dokonanie wstępnej oceny skuteczności leczenia i tolerancji oraz ewentualną korekcję dawek lub zmianę preparatu. Kolejne wizyty, połączone z rutynowym badaniem kompleksowym, powinny mieć miejsce co 6 miesięcy. Badania ultrasonograficzne należy wykonywać raz w roku, podobnie jak mammografię.

W celu sprawdzenia skuteczności prowadzonej profilaktyki lub leczenia osteoporozy zaleca się wykonywanie raz w roku badań densytometrycznych. Kobiety z chorobą niedokrwienną serca powinny mieć wykonywane rutynowo badania ekg, z nadciśnieniem tętniczym – regularnie mierzone ciśnienie, z cukrzycą – wykonywane poziomy dobowej glikemii, z zaburzeniami gospodarki lipidowej – oznaczany lipidogram. Nie ma potrzeby rutynowego wykonywania oznaczeń hormonów w surowicy krwi. Ocena FSH i estradiolu może służyć do rozpoznania zaczynającej się menopauzy oraz czasami do ustalenia optymalnych dawek estradiolu.

O bezpieczeństwie stosowanej terapii zastępczej decyduje bardzo wiele elementów. W dużym stopniu jest ona uwarunkowana doskonałą znajomością działania podawanych preparatów oraz indywidualnym ich doborem. Ogromne znaczenie ma również dokładna ocena braku przeciwwskazań do wdrożenia terapii. Droga podania i rodzaj preparatu mogą mieć duże znaczenie w przypadku istnienia chorób przewlekłych. O bezpieczeństwie decyduje również ścisłe stosowanie się do przyjętego schematu monitorowania terapii.

Na zakończenie warto podkreślić, że hormonalna terapia zastępcza nie tylko zapewnia kobietom lepsze samopoczucie w trudnym okresie menopauzy i zmniejsza ryzyko wystąpienia niektórych chorób w późniejszym okresie ich życia, ale również zmusza je do wykonywania rutynowych badań profilaktycznych (badania cytologiczne, mammografia). Może się więc przyczynić do wykrycia wielu poważnych chorób.