Stuknij na okładkę, aby przejść do spisu treści tego wydania

Skuteczne uderzenie w czerniaka

Nastazja Pilonis

Mimo poprawy dostępu do nowych leków na czerniaka, polscy pacjenci z mutacją w genie BRAF wciąż nie mogą korzystać z będącej standardem leczenia terapii skojarzonej – inhibitora BRAF łącznie z inhibitorem MEK (kobimetynib lub trametynib).

Terapia skojarzona jest około dwukrotnie skuteczniejsza od leczenia refundowanego obecnie, jeżeli chodzi o poprawę przeżyć całkowitych, a przy tym mniej toksyczna, czyli lepiej tolerowana przez chorych – mówi prof. Piotr Rutkowski, prezes Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej. Obecnie chorzy z zaawansowanym czerniakiem mogą dostawać jeden lek z grupy tzw. inhibitorów BRAF (wemurafenib lub dabrafenib). Tymczasem międzynarodowe, randomizowane badanie coBRIM dowodzi, że kombinacja leków kobimetynib i wemurafenib może stanowić nową skuteczniejszą opcję leczenia. Wyniki badania, w którym wzięło udział 495 uprzednio nieleczonych pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym czerniakiem, wykazującym mutację genu BRAF, pokazują, że połączenie obu substancji obniża o połowę ryzyko progresji choroby u chorych na zaawansowaną postać czerniaka skóry w porównaniu z zastosowaniem samego wemurafenibu. Podobne są wyniki badań Combi-d i Combi-v dla skojarzenia dabrafenibu z trametynibem.


Najszybciej rosnąca
zachorowalność

Czerniaki skóry to złośliwe nowotwory wywodzące się z melanocytów, wyspecjalizowanych komórek produkujących melaninę, czyli barwnik nadający kolor skórze i włosom. Stanowią od 5 do 7 proc. wszystkich nowotworów skóry. Rzadszymi lokalizacjami są gałka oczna i błony śluzowe. Mimo że w Polsce czerniaki występują względnie rzadko — standaryzowany współczynnik zachorowalności wynosi około 4,9/100 tys., co odpowiada w ostatnich latach około 3100 przypadkom rocznie, są jednak nowotworami o największej dynamice wzrostu liczby zachorowań, o czym świadczy ich 3-krotny wzrost w Polsce w latach 1980–2010. Oprócz intensywnego działania promieniowania ultrafioletowego, zarówno naturalnego, jak i sztucznego, za czynniki zwiększające ryzyko rozwoju czerniaka uznaje się stałe drażnienie mechaniczne lub chemiczne, niską zawartość barwnika w skórze oraz predyspozycje genetyczne. Średni wiek zachorowania u obu płci to około 50 lat.


Widoczny, ale najbardziej złośliwy

Miejsce rozwoju czerniaka umożliwia wczesne wykrycie jego ogniska pierwotnego, a także przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych, co daje możliwość wyleczenia choroby. Jak podkreśla prof. Rutkowski, z powodu czerniaka pacjenci nie musieliby wcale umierać, gdyby był wcześnie diagnozowany i leczony. Niestety, chorzy często do lekarza trafiają zbyt późno. U chorych, u których dojdzie do uogólnienia procesu chorobowego przeżywalność 5-letnia wynosiła zaledwie 5–10 procent. – W późnych stadiach nowotworu średnia długość przeżycia wynosiła do niedawna 6 miesięcy, przy czym odsetek umieralności w ciągu roku wynosi 75 proc., co czyni czerniaka jednym z nowotworów o najbardziej agresywnym przebiegu – dodaje. Niezwykle zatem ważna jest dla lekarza każdej specjalizacji znajomość objawów klinicznych tego najzłośliwszego nowotworu skóry. – Zmiany rozwijające się na podłożu skóry niezmienionej lub znamienia barwnikowego w postaci zgrubienia, zmiany powierzchni, zabarwienia, brzegów czy wystąpienie krwawienia lub swędzenia powinny zawsze nasuwać podejrzenie czerniaka – podkreśla prof. Rutkowski.


Z uwzględnieniem miejsc trudno dostępnych

Diagnostyka czerniaka musi uwzględniać dokładny wywiad chorobowy zawierający pytania o stan skóry oraz czynniki zwiększające ryzyko zachorowania, w tym: oparzenia słoneczne, korzystanie z solarium oraz występowanie czerniaków w rodzinie. Fundamentalnym elementem diagnostyki pozwalającej na wczesne wykrycie i zwiększenie szansy na wyleczenie jest badanie skóry, które powinno być wykonywane przez każdego lekarza podczas wizyty chorego w ambulatorium lub w trakcie hospitalizacji. Ocena skóry całego ciała jest skuteczna w dobrym oświetleniu z uwzględnieniem okolic trudno dostępnych, tj. głowy, stóp, przestrzeni międzypalcowych, okolic narządów płciowych i odbytu. Dermatoskopia jest zalecanym badaniem, które zwiększa czułość diagnostyczną o około 30 procent. Najprostsza technika badania uwzględniająca trzy kryteria cechuje się czułością sięgającą 96,3 proc. oraz swoistością osiągającą 94,2 procent. Spełnienie dwóch z trzech następujących kryteriów: 1) asymetryczny rozkład struktur w obrębie zmiany, 2) atypowa siatka barwnikowa, 3) niebiesko-biały welon – stanowi podejrzenie kliniczne czerniaka. Warto też zalecać pacjentom samodzielny pomiar linijką obserwowanych zmian lub fotografowanie w odstępach czasu, co pozwala na prostą obiektywizację oceny ewentualnego powiększania się zmiany.


Ocena czynników rokowniczych

Rozpoznanie stawia się na podstawie badania histopatologicznego całej wyciętej zmiany barwnikowej. Biopsja wycinająca zmiany skóry nasuwającej podejrzenie kliniczne czerniaka umożliwia potwierdzenie rozpoznania mikroskopowego czerniaka oraz uzyskanie informacji o najważniejszych czynnikach rokowniczych, które służą planowaniu dalszego postępowania leczniczego. Zgodnie z opracowanymi przez grupę ekspertów zasadami postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w czerniaku, które zostały opublikowane w 2016 r., badania dodatkowe wykonywane w celu oceny zaawansowania choroby obejmują: podstawowe badania krwi, w tym – aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz obrazowe: zdjęcie rentgenograficzne klatki piersiowej oraz ocenę ultrasonograficzną jamy brzusznej i ewentualnie regionalnych węzłów chłonnych. Badania takie jak TK, PET-TK czy MRI zalecane są zwłaszcza chorym z obecnością klinicznych przerzutów do węzłów chłonnych czy izolowanych przerzutów do narządów odległych. Niezwykle istotnym elementem w postępowaniu diagnostycznym u chorych na czerniaka skóry jest biopsja węzła wartowniczego. Jest to metoda umożliwiająca wykrycie obecności mikroprzerzutów w węzłach chłonnych. Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych jest najistotniejszym czynnikiem determinującym rokowanie u chorych na czerniaki skóry. Czynnikami rokowniczymi u chorych na czerniaki skóry bez przerzutów są grubość i obecność (mikro-) owrzodzenia ogniska pierwotnego, zaś u chorych z pozaregionalnymi przerzutami są lokalizacja przerzutów oraz aktywność enzymu dehydrogenazy mleczanowej (LDH).


Indywidualizacja
postępowania leczniczego

U chorych na czerniaki leczenie chirurgiczne jest postępowaniem z wyboru. Terapia uzupełniająca po leczeniu chirurgicznym jest stosowana w wybranych przypadkach, natomiast u pacjentów w stadium rozsiewu postępowanie uzależnione jest od sytuacji klinicznej każdego chorego. Jedną ze strategii leczenia zaawansowanego czerniaka stanowi terapia polegająca na modulowaniu aktywności układu immunologicznego. – Różne strategie immunoterapii testowane u chorych na czerniaka obejmują: terapeutyczne szczepionki, terapie adoptywne (infuzje stymulowanych autologicznych limfocytów T), przeciwciała monoklonalne (ipilimumab, pembrolizumab lub niwolumab), supresji zależnej od nowotworu (CTLA-4, PD-1, PD-2, PD-1L) czy limfocyty T regulatorowe, jednak już obecnie wiemy, że najskuteczniejsza jest immunoterapia nieswoista inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego, dostępna obecnie do leczenia zaawansowanych czerniaków w naszym kraju – wymienia prof. Rutkowski. Dodaje, że działanie immunoterapii może prowadzić do wystąpienia immunozależnych działań niepożądanych. Indywidualizacja postępowania leczniczego jest możliwa dzięki badaniom genetycznym niosącym fundamentalne informacje umożliwiające podjęcie właściwej i skutecznej terapii u chorych w stadium rozsiewu.


Terapie ukierunkowane molekularnie

Identyfikacja zaburzeń genetycznych oraz zrozumienie podstawowych mechanizmów prowadzących do progresji czerniaka stwarzają nowe możliwości rozwoju terapii ukierunkowanych molekularnie, umożliwiających osiągnięcie lepszych efektów leczenia, obniżenie jego kosztów oraz uniknięcie niepotrzebnych działań niepożądanych.

Dzięki postępowi badań molekularnych nad biologią nowotworów, obecnie wiadomo, że określone podtypy czerniaków są związane ze specyficznymi mutacjami. Badania genetyczne umożliwiają ich wykrycie. Dotychczasowy postęp w leczeniu zaawansowanego czerniaka był możliwy, między innymi, dzięki odkryciu mutacji genu BRAF, powodującej nieprawidłową funkcję jednego z białek odpowiedzialnych za wzrost i podział komórki. Testowanie w kierunku wykrycia mutacji w genie BRAF jest obowiązkowe u chorych z uogólnionym (pierwotnie lub wtórnie) czerniakiem kwalifikującym się do leczenia systemowego. Opcjonalnie badane geny to KIT oraz NRAS. – Analizę materiału genetycznego komórek pochodzących z fragmentu zmienionej nowotworowo tkanki pobranej od pacjenta wykonuje się w pięciu ośrodkach onkologicznych: w Warszawie, Krakowie, Gdańsku, Poznaniu i Gliwicach – wylicza prof. Rutkowski.


Mutacja genu BRAF

Białko BRAF jest enzymem należącym do grupy kinaz biorących udział w przekazywaniu jądru komórkowemu sygnału do wzrostu i podziału komórki. Prawidłowa kinaza BRAF reaguje tylko na zewnętrzny sygnał przekazywany komórce przez tzw. czynniki wzrostu ‒ dzięki temu cały proces wzrostu i podziału komórki znajduje się pod ścisłą kontrolą i odpowiada na zapotrzebowanie organizmu. Natomiast w przypadku zmutowanego genu produktem jest nieprawidłowe białko, którego funkcja jest zaburzona. Zmienione białko „wymyka się” regulacji zewnętrznej i zaczyna przekazywać sygnał do podziału komórki w sposób niekontrolowany i niepohamowany. Skutkuje to wzrostem guza nowotworowego, a następnie prowadzi do powstawania przerzutów odległych. Czerniaki z mutacją w genie kodującym BRAF mają charakterystyczny obraz kliniczno-patologiczny. Ich szczególne cechy to młodszy wiek chorego w chwili zachorowania, ognisko chorobowe częściej zlokalizowane na skórze tułowia, większa liczba znamion barwnikowych skóry i charakterystyczny obraz histopatologiczny – czerniaki guzkowe albo szerzące się powierzchownie. Najczęstsze mutacje w BRAF wykrywane są w 60–80 proc. przypadków czerniaka (głównie powstającego w skórze nienarażonej na przewlekłe działanie promieni słonecznych).


Inhibitory kinazy BRAF

Odpowiedzią na odkrycie mutacji w genie BRAF było pojawienie się leków ukierunkowanych molekularnie, które blokują zmienioną kinazę, przerywając w ten sposób szlak sygnałów do podziału i wzrostu komórki nowotworowej. Brak sygnałów do wzrostu i proliferacji nie tylko blokuje podział komórki, ale również prowadzi do jej śmierci, tym samym hamując dalszy rozwój nowotworu, zmniejszając ryzyko powstania przerzutów, ale także dając szansę na zmniejszenie masy guza. Wemurafenib i dabrafenib są silnymi selektywnymi inhibitorami kinazy BRAF dostępnymi w Polsce w ramach programu lekowego w pierwszej linii terapii chorych na zaawansowanego czerniaka z potwierdzoną obecnością mutacji BRAF.

Cechą charakterystyczną terapii blokujących poszczególne kinazy jest ryzyko wystąpienia wtórnej oporności, która spowodowana jest głównie ominięciem zablokowanego szlaku sygnałowego.


Przełamanie wtórnej oporności

– Wtórna oporność może być przełamana przez zastosowanie terapii skojarzonej, polegającej na użyciu dodatkowego leku hamującego inną kinazę MEK. Skojarzona terapia inhibitorami BRAF z inhibitorami MEK zmniejsza też działania niepożądane związane z proliferacją keratynocytów. Zastosowanie kombinacji inhibitora BRAF i MEK – dabrafenib z trametynibem lub wemurafenib z kobimetynibem – przynosi lepsze efekty niż monoterapia bez zwiększenia toksyczności – wyjaśnia prof. Rutkowski.

Polskie wytyczne praktyki klinicznej wymieniają inhibitory MEK, do których należy kobimetynib w połączeniu z inhibitorami BRAF jako rekomendowane leczenie III i IV stadium czerniaka z mutacją BRAF V600, ze względu na większą skuteczność jej stosowania w porównaniu do monoterapii inhibitorami BRAF.


Przełom w leczeniu czerniaka

Prowadzone badanie nad kombinacją leków kobimetynib plus wemurafenib wykazało, że połączenie obu substancji obniża o połowę ryzyko progresji choroby u chorych na zaawansowaną postać czerniaka skóry w porównaniu z zastosowaniem samego wemurafenibu. Aż 45 proc. pacjentów otrzymujących to leczenie przeżywa trzy lata, podczas gdy jeszcze w 2011 r., kiedy to pojawił się pierwszy nowy lek na czerniaka, odsetek ten był mniej więcej ośmiokrotnie niższy. – Jest to olbrzymia frustracja dla lekarza, który wiedząc, że powinien zastosować najskuteczniejsze leczenie nie może tego zrobić – podkreślał prof. Rutkowski. Cierpią również pacjenci, którzy dowiadują się, że skuteczniejsze leczenie jest dla nich nieosiągalne.

Najpopularniejsze artykuły