Roślinny fundament farmacji

Za sprawą medycznej marihuany głośno zrobiło się o lekach roślinnych i przetworach z roślin. Za nami fala ekscytacji, zasłyszanych półprawd i mitów na temat ziołolecznictwa. Jak każda forma terapii, także leczenie fitofarmaceutykami ma swoje ograniczenia.


Fot. Thinkstock

Wiedza pacjentów i lekarzy o fitoterapii jest najczęściej nieugruntowana, przeważają emocje. Entuzjaści oczekują wyników niemożliwych do uzyskania, a zwolennicy leków syntetycznych nie mogą sobie wyobrazić, że leki roślinne mają rzeczywiście działanie terapeutyczne. Nie zdajemy sobie sprawy, że produkty lecznicze pochodzenia roślinnego stanowią fundament przemysłu farmaceutycznego. Szacuje się, że 1/4 obecnie dostępnych leków na receptę jest pochodzenia roślinnego. Nie mówimy o archaicznym parzeniu ziółek, ale o nowoczesnej biotechnologii w służbie medycyny.


O dobrym leku przy dobrym winie

Złożoność składu produktów pochodzenia roślinnego skutkuje tym, że są one w istocie skomplikowanymi mieszaninami grup związków chemicznych, co znacząco utrudnia kontrolę jakości na poziomie stosowanym wobec substancji chemicznych. Mogą występować problemy z wyselekcjonowaniem i oznaczaniem zawartości konkretnej substancji. Możliwość dokumentowania jakości pod kątem analizy składu, zawartości i zanieczyszczeń w stosunku do tych produktów jest ograniczona. W przypadku leków powstających w sposób konwencjonalny, na bazie substancji czynnych opracowywanych w laboratorium, ich jakość jest standaryzowana. Oczywisty wydaje się fakt, że jeśli otrzymujemy opakowanie np. bisoprololu w dawce 5 mg, to każda tabletka w takim opakowaniu zawiera dokładnie taką dawkę substancji czynnej, a kiedy kupimy ten lek za miesiąc, to w kolejnej serii otrzymamy równoważny wartościowo produkt. Teraz przenieśmy się myślami w piękne okoliczności przyrody doliny Loary, gdzie rozpościerają się winorośle szczepu Cabernet sauvignon. Na jednej z plantacji zbieracze przed opuszczeniem pola muszą otrzepywać pył z obuwia. Ziemia jest tam tak doskonała do uprawy wspomnianego szczepu, że wina z owej winnicy mają bogaty bukiet, a cena za butelkę dobrego rocznika przekracza możliwości nawet średniozamożnego Europejczyka. Ten sam szczep rośnie też w… okolicach Sandomierza, a jednak wino nie jest takie samo. Tu docieramy do sedna trudności w leku roślinnym – każda plantacja to inna gleba, inne nasłonecznienie, inna ilość opadów, po prostu natura. Dlatego nie możemy zakładać, że szyszki chmielowe zebrane w różnych miejscach kraju, a nawet świata, będą miały taki sam skład chemiczny. Dlatego przeprowadza się tzw. standaryzację, która jest podstawą skuteczności i bezpieczeństwa produktu pochodzenia roślinnego. Dla przykładu lupulina powinna zawierać od 1% olejku eterycznego, mającego charakterystyczne składniki wymienione w farmakopei obowiązującej w Unii Europejskiej. Kiedy zostają spełnione standardy farmakopealne, to możemy oczekiwać, że w produkcie jest 0,25 g – 0,5 g lupuliny, jeśli lek ma mieć działanie uspokajające lub 1 g, jeżeli zależy nam na działaniu nasennym. Proces standaryzacji pozwala uzyskać powtarzalny skład gwarantujący działanie lecznicze, w każdej kolejnej serii produktu kupionego w aptece.


Uzupełnij dietę w… pokrzywę
– absurdy suplementacji

Patrzymy na zioła w aptece i myślimy „lek z roślin, czyli lek roślinny”, to jakby powiedzieć „lek w blistrze, to lek na receptę” – oba twierdzenia są tak samo prawdziwe. Między lekiem roślinnym znajdziemy też żywność – niby nic zaskakującego, bo rośliny są towarem spożywczym, ale czy mają pełnię wartości w suplementach diety?

Suplement diety nie ma związku z medycyną, a ma z żywnością. Wyłącznym celem jest uzupełnianie normalnej diety. Może być skoncentrowanym źródłem witamin, składników mineralnych lub innych substancji wykazujących efekt odżywczy albo inny fizjologiczny. Prawo zakazuje przypisywania suplementom diety właściwości leczniczych oraz profilaktycznych. W tej kategorii produktów, które niewątpliwie mają wiele zalet, pojawiają się też wątpliwości: czy wprowadzenie tych produktów jest bezpieczne ze względu na brak danych na temat biodostępności, interakcji z innymi składnikami pożywienia oraz lekami? Suplementy diety, jako środki spożywcze, zazwyczaj nie zawierają informacji o przeciwwskazaniach dotyczących ich stosowania.

Wokół suplementów narosło wiele mitów, a branża farmaceutyczna sama zdewaluowała produkty przez sugerowanie, że mogą wpływać leczniczo na nasz organizm. Samych suplementów diety nie należy bezkrytycznie potępiać. Rekomendacje krajowych i międzynarodowych towarzystw medycznych zalecają suplementację, czego koronnym przykładem jest uzupełnienie diety w witaminę D niemal w każdej grupie wiekowej, niezależnie od płci. Tym samym jest dla nas sól jodowana, która rozwiązała problem niedoboru jodu w diecie. Czym innym są przytoczone przykłady, a czym innym próba stwierdzenia, że w naszej diecie brakuje… skrzypu lub pokrzywy, a przecież są to składniki suplementów diety.

To, jak skomplikowany jest proces rejestracji leku, wydaje się oczywiste. W celu „zarejestrowania” suplementu diety należy powiadomić Głównego Inspektora Sanitarnego o wprowadzeniu produktu do obrotu i przedstawić projekt etykiety umieszczony na produkcie. Trudno pojąć, ale to wszystko. Do tego brak wymagań jakościowych, a w ślad za tym badań standaryzacyjnych surowca używanego do wytworzenia suplementu diety nie daje żadnych gwarancji, że jest on bezpieczny, a już na pewno nie ma (bo nie może) mieć właściwości leczniczych.


„Święta trójca” roślin
w tabletkach

Prawodawca przez wiele lat zdawał się nie dostrzegać specyfiki tej kategorii produktów leczniczych, czego skutkiem było traktowanie ich jak każdego innego leku. Tymczasem poddawanie ich zwykłej procedurze było częstokroć znacznie utrudnione, jeśli nie niemożliwe. Krajowe prawodawstwo wyróżnia możliwość zarejestrowania produktu jako: tradycyjnego roślinnego produktu leczniczego, produktu odpowiadającego i substancji o ugruntowanym zastosowaniu medycznym.

Na pytanie: czym jest tradycyjny roślinny produkt leczniczy, odpowiedź przynosi art. 20a ust. 1 Prawa farmaceutycznego. Zgodnie z jego treścią jest to lek, który łącznie spełnia następujące wymogi:
● ma wskazania właściwe wyłącznie dla tradycyjnego produktu leczniczego roślinnego;
● może być stosowany bez nadzoru lekarza w celach leczniczych, diagnostycznych lub monitorowania terapii oraz spełnia kryteria produktu leczniczego wydawanego bez przepisu lekarza;
● jest przeznaczony do stosowania wyłącznie w określonej mocy i sposobie dawkowania i ma wystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności zastosowania w deklarowanym wskazaniu;
● jest przeznaczony wyłącznie do stosowania doustnego, zewnętrznego lub inhalacji; pozostawał w tradycyjnym stosowaniu w okresie co najmniej 30 lat, w tym co najmniej 15 lat w państwie członkowskim Unii Europejskiej lub państwie członkowskim Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA).

Odnosząc się do poszczególnych wymogów zauważamy, że ta kategoria zawiera wyłącznie produkty dostępne na rynku bez potrzeby uzyskania recepty lekarskiej. Jeżeli lek ma w składzie wyłącznie składniki roślinne, jednakże nie jest możliwe zakwalifikowanie go do kategorii OTC, nie może uzyskać statusu tradycyjnego produktu leczniczego roślinnego.

Pojęciem odrębnym, wymagającym ścisłej interpretacji w połączeniu z pojęciem roślinnego tradycyjnego produktu leczniczego jest kategoria produktu odpowiadającego. To tradycyjny produkt leczniczy roślinny zawierający te same substancje roślinne lub przetwory roślinne, niezależnie od zastosowanych substancji pomocniczych, mający to samo lub podobne zamierzone zastosowanie, równoważną moc i dawkę oraz tę samą lub podobną drogę podania jak tradycyjny produkt leczniczy roślinny. Produkt odpowiadający to swoisty generyk tej kategorii leków.

Za substancję o ugruntowanym zastosowaniu medycznym uznaje się substancję czynną stosowaną na terytorium UE lub państwa członkowskiego EFTA – strony umowy o EOG przez okres co najmniej 10 lat, licząc od pierwszego systematycznego i udokumentowanego zastosowania tej substancji w produkcie leczniczym oraz mającą uznaną skuteczność i akceptowalny poziom bezpieczeństwa. Podmiot odpowiedzialny chcący uzyskać decyzję zezwalającą na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego zawierającego tego typu substancję nie jest obowiązany do przedstawienia wyników badań nieklinicznych lub klinicznych, ponieważ są one zastępowane lub uzupełniane publikacjami z piśmiennictwa naukowego. Różnica pomiędzy tymi pojęciami wyraża się w tym, że tradycyjne produkty roślinne mogą zostać dopuszczone do obrotu pomimo braku pełnych danych literaturowych dotyczących ich skuteczności i bezpieczeństwa. Tymczasem w odniesieniu do substancji o ugruntowanym zastosowaniu dostępny jest komplet wymaganych informacji, a jedynie ze względu na wieloletnie stosowanie ustawodawca rezygnuje z konieczności przedstawiania pełnej dokumentacji badań. Ponadto substancją o ugruntowanym zastosowaniu medycznym może być każda substancja czynna, nie tylko o pochodzeniu roślinnym, np. metamizol. W tej kategorii możliwa jest rejestracja produktu w statusie OTC i Rx.


Zagrożenia

Stosowanie produktów pochodzenia naturalnego jest powszechnie uważane za bezpieczne. Tego rodzaju podejście powoduje, że kwestia bezpieczeństwa stosowania tej grupy leków nie jest tak dobrze udokumentowana jak dla grupy leków syntetycznych i nie ogranicza się tylko do toksyczności, o której wciąż niewiele wiadomo; największe ryzyko stanowi powszechne i samodzielne stosowanie tych preparatów przez pacjentów. Wszechobecność produktów, w połączeniu z niewystarczającymi mechanizmami kontroli i nadzoru nad ich konsumpcją powoduje pojawienie się zagrożeń związanych z występowaniem interakcji z lekami oraz działaniami niepożądanymi. Związki roślinne mogą zmieniać tętno (mak lekarski), ciśnienie krwi (jałowiec i mniszek pospolity) czy poziom cukru (pokrzywa zwyczajna). Mogą nakładać się na działanie związków znieczulających (bieluń dziędzierzawa). Surowcem zaburzającym metabolizm wielu leków jest popularnie stosowany dziurawiec. Najbardziej niebezpieczne interakcje z preparatami dziurawca dotyczą leków przeciwzakrzepowych, immunosupresyjnych, przeciwwirusowych (w tym także stosowanych w terapii HIV), niesterydowych leków przeciwzapalnych oraz statyn. Wyciąg z dziurawca wpływa także na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Owoc ostropestu plamistego, stosowany w profilaktyce i terapii chorób wątroby zawiera kompleks fitoestroli i flawonoidów powodujących wzrost aktywności izoenzymu CYP3A4, czego efektem jest podwyższone stężenie we krwi leków będących substratami tego enzymu (erytromycyna, diazepam, alprazolam, werapamil, hydrokortyzon, kofeina czy paracetamol). W zaburzeniach krążenia mózgowego i obwodowego oraz w zaburzeniach pamięci stosowane są powszechnie wyciągi z miłorzębu japońskiego. Zawarte w surowcu flawonoidy, bioflawonoidy, terpenoidy i seskwiterpeny poprawiają przepływ krwi, zwiększając elastyczność naczyń krwionośnych i zmniejszając ich przepuszczalność. Ułatwiają wykorzystanie tlenu i glukozy przez komórki mózgu, zmniejszają lepkość krwi, hamują agregację trombocytów i erytrocytów. Właściwości antyagregacyjne miłorzębu nakładają się na działanie leków przeciwzakrzepowych, zalecane jest więc zaprzestanie przyjmowania preparatów zawierających miłorząb przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi. Dlatego też kuracje ziołowe, szczególnie stosowane przez osoby przyjmujące inne leki, powinny być prowadzone pod nadzorem lekarza.

Między lekiem roślinnym a lekiem syntetycznym nie zawsze występuje działanie antagonistyczne. Są schorzenia, w których lek syntetyczny może być stosowany jako lek podstawowy, a lek roślinny jako pomocniczy (zakażenia bakteryjne: szałwia lekarska), są też schorzenia (choroby mięśnia sercowego: naparstnica purpurowa, konwalia majowa), gdzie może być odwrotnie.


Krew wyciśnięta z tytoniu

Rosnące zapotrzebowanie na skuteczne białka terapeutyczne oraz związany z nim rozwój przemysłu biotechnologicznego spowodowały zwrócenie uwagi na rośliny jako potencjalne źródło nowych farmaceutyków. Biofarmaceutyki roślinne mogą być wytwarzane przez hodowle in vitro, a także przez rośliny rosnące na polach uprawnych. Wytwarzanie leków biologicznych przez hodowle komórkowe roślin nie jest uzależnione od zmian w środowisku naturalnym, jak ma to miejsce w przypadku roślin uprawianych na polach, gdzie wydajność białka zależy od warunków środowiska. Za sprawą dostępnych technik inżynierii genetycznej w roślinach może być wytwarzane wiele białek terapeutycznych, m.in. substytuty krwi, szczepionki, hormony, cytokiny, przeciwciała monoklonalne, białka osocza, czynniki wzrostu, enzymy. Co istotne, mogą być one produkowane na skalę przemysłową przy stosunkowo niewielkich kosztach.

Roślinne systemy ekspresji oferują wiele korzyści, których brak systemom bakteryjnym i hodowlom komórek zwierzęcych. Białka otrzymywane z roślin są wolne od drobnoustrojów pochodzących od ludzi i zwierząt. Pozyskiwanie farmaceutyków roślinnych jest bardzo korzystne, ponieważ do hodowli, zbioru i przetwarzania roślin modyfikowanych genetycznie wykorzystuje się istniejącą infrastrukturę i wymaga to niewielkiego nakładu finansowego, co ułatwia produkcję leków na skalę przemysłową. Ponadto nie istnieje konieczność oczyszczania białka, jeśli pozyskiwanie produktu dotyczy jadalnych części roślin. W celu przemysłowej produkcji biofarmaceutyków ważny jest wybór odpowiedniego gatunku rośliny do transformacji. Najodpowiedniejsze są te, które łatwo ulegają modyfikacji genetycznej i są produktywne. Do najczęściej wybieranych roślin zalicza się: tytoń, lucernę, ziemniaki, banany, kukurydzę, soję, kalafiory, pomidory i mech. Najczęściej używaną rośliną transgeniczną jest tytoń, który ma stabilny system genetyczny i którego mechanizmy transformacji są bardzo dobrze poznane. Natomiast jednym z ograniczeń stosowania roślin transgenicznych jest niestabilność białka, którego zmiany mogą zachodzić w liściach roślin, jednak nasiona pozwalają na długotrwałe przechowywanie materiału roślinnego w temperaturze pokojowej.

Z drugiej strony istnieją też obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania roślin jako źródła biofarmaceutyków. Dotyczą one możliwości krzyżowania się upraw farmaceutycznych z roślinami nieprzeznaczonymi do produkcji leków i rozprzestrzeniania się genów w roślinach dziko rosnących, np. gdy chwastom zostałaby przekazana odporność na herbicydy (tzw. przenoszenie poziome), a te przekazałyby cechę organizmom potomnym (tzw. transmisja pionowa).


Szczepionka w jabłku

Wytwarzanie antygenów w jadalnych częściach roślin (owocach lub warzywach) stanowi interesującą drogę. Korzyści, jakie mogą wynikać z tej techniki, to niższe koszty produkcji, możliwość podawania doustnego, stabilność termiczna bez konieczności przechowywania i transportu w urządzeniach chłodniczych, a także możliwość wytwarzania szczepionek skojarzonych. Doustne szczepionki mogłyby być stosowane w krajach rozwijających się, w których szczepienia są ograniczone ze względu na koszty oraz problemy w dystrybucji i utylizacji strzykawek i igieł. Obecnie rośliny transgeniczne są rezerwuarami szczepionek, np. pomidor z białkiem wirusa wścieklizny, sałata z antygenem HBsAg.


Panaceum nie istnieje

Nie wszystkie choroby można leczyć ziołami. Bezkrytycznego entuzjazmu dla leków syntetycznych nie można zamienić w odrzucenie ich na rzecz ziół, należy zachować zdrowy rozsądek i pamiętać, że leki pozyskane z roślin mogą zawierać związki chemiczne o silnym działaniu farmakologicznym.