Nudności i wymioty w terapii onkologicznej

Czy polscy pacjenci mogą liczyć na właściwie prowadzone leczenie wspomagające w leczeniu nowotworów? W debacie redakcyjnej moderowanej przez red. Renatę Furman udział wzięli prof. Maciej Krzakowski, konsultant krajowy w dziedzinie onkologii klinicznej, prof. Dariusz Kowalski z Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej COI, dr Wojciech Wysoczański, dyrektor Wydziału Oceny Technologii Medycznych AOTMiT oraz dr Łukasz Kwinta z Wielkopolskiego Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie.


Renata Furman:Jak wygląda aktualna epidemiologia zachorowań na nowotwory w naszym kraju?

Maciej Krzakowski: Obecnie w Polsce rocznie nowotwory są rozpoznawane u ok. 160 tysięcy osób. Coraz ważniejszym wskaźnikiem epidemiologicznym staje się jednak chorobowość, która oznacza liczbę osób żyjących z rozpoznanym nowotworem – na podstawie danych z 2012 roku ich liczba wynosi ok. 350 tysięcy. Należy sądzić, że obecnie sięga już niemal 400 tysięcy. Na nowotwory umiera nieco więcej mężczyzn niż kobiet, ale różnica jest nieznaczna – można powiedzieć, że są to podobne liczby.

R.F.: Szczególnie uciążliwym dla pacjenta powikłaniem i działaniem niepożądanym występującym przy przyjmowaniu chemioterapii są nudności i wymioty. Co można zrobić, aby uchronić pacjenta przed ich występowaniem?

M.K.: Na ten problem trzeba spojrzeć z dwóch perspektyw: pacjenta i lekarza. Gdy 15–20 lat temu pytano pacjentów w badaniach ankietowych, co było największą dokuczliwością podczas chemioterapii, to na pierwszym miejscu rzeczywiście wymieniane były nudności i wymioty. Obecnie jest inaczej. Z perspektywy pacjenta nie jest to już najważniejszy problem, ponieważ możliwości naszego oddziaływania na nudności i wymioty występujące w związku z chemioterapią znacznie się zwiększyły. Mamy dziś całe spektrum metod zapobiegania, które mogą w takiej sytuacji pomóc pacjentowi. Obecnie nudności i wymioty nie są więc dla pacjentów problemem numer jeden, choć nadal są wymieniane jako uciążliwa dolegliwość osób poddawanych przeciwnowotworowej chemioterapii.

Dariusz Kowalski: To, że pacjenci nie wymieniają obecnie nudności i wymiotów na pierwszym miejscu wynika tylko i wyłącznie z tego, że dysponujemy odpowiednimi preparatami, które stosujemy nie w leczeniu nudności i wymiotów, ale w ich profilaktyce. Gdybyśmy tego nie mieli, nudności i wymioty pewnie nadal królowałyby na pierwszym miejscu w ankietach pacjentów.

Łukasz Kwinta: W świadomości pacjentów funkcjonuje podstawowa obawa sprowadzająca się do przekonania: jeżeli jest chemioterapia, muszą być nudności i wymioty. Tymczasem w praktyce klinicznej, stosując optymalną profilaktykę po pierwszym, drugim podaniu chemioterapii pacjenci często sami są zdziwieni, że można być leczonym cytostatykami i nie trzeba doświadczać nudności i wymiotów. Jednak w czasie pierwszej rozmowy z pacjentem przed rozpoczęciem leczenia pierwsze pytanie najczęściej dotyczy właśnie ryzyka wystąpienia nudności i wymiotów.

R.F.: Czy Panów zdaniem profilaktyka nudności i wymiotów jest stosowana w praktyce klinicznej w sposób właściwy?

M.K.: W Europie Zachodniej przeprowadzono wiele badań oceniających stopień przestrzegania zaleceń przez onkologów i zawsze stwierdzano dysproporcję pomiędzy tym, co powinno być, a tym, co jest faktycznie stosowane. Za tymi analizami szły analizy efektywności klinicznej i ekonomiczne. Okazało się, że tam gdzie nie przestrzegano zaleceń, wyniki przeciwdziałania nudnościom i wymiotom były gorsze, a ogólne koszty postępowania były wyższe z uwagi na konieczność leczenia powikłań i zaburzeń elektrolitowych oraz innych sytuacji związanych z niedostateczną kontrolą. Podobne badania zostały także przeprowadzone w Polsce i to dwukrotnie na przestrzeni trzech lat – wyniki analiz wykazały poprawę w zakresie przestrzegania zaleceń, ale stwierdzono wciąż niedostateczny poziom stosowania się do zaleceń w niektórych sytuacjach klinicznych. Przestrzeganie zaleceń postępowania jest istotne, ponieważ współczesna onkologia koncentruje się nie tylko na wyleczeniu i przedłużeniu życia pacjenta w sposób istotny, ale także na zapewnieniu komfortu i autonomii życia osoby z chorobą nowotworową.

R.F.: Jaki jest wachlarz leczenia przeciwwymiotnego i przeciwko nudnościom w Polsce? Czy Panów zdaniem jest kompleksowy? Jakie są najnowsze wiadomości na ten temat?

D.K.: W Polsce nadużywa się tzw. setronów, czyli blokerów trzeciego podtypu receptora serotoninowego. To nie podlega dyskusji. Myślę, że wynika to z różnych przyczyn, chociażby z przyzwyczajenia, łatwej dostępności takiego leczenia. W jednym badaniu wykazano, że lekarze rzeczywiście zdają sobie sprawę z ryzyka wystąpienia nudności i wymiotów ostrych (tj. występujących w ciągu pierwszych 24 h). Natomiast, jeśli chodzi o nudności i wymioty przedłużające się, znajomość ich leczenia u lekarzy spada praktycznie o połowę. Dostępność preparatów przeciwwymiotnych na rynku polskim jest zarówno dobra, jak i niedobra. Tak naprawdę jedynym zarejestrowanym i refundowanym preparatem (na szczęście w kilku postaciach farmaceutycznych) jest ondansetron. Na świecie lekarze dysponują znacznie szerszym panelem leków z tej grupy. Jeśli chodzi o blokery NK-1 mamy jeden preparat działający na nudności i wymioty opóźnione, który jest refundowany – aprepitant. Czekamy na kolejny rolapitant, który ma już dwie pozytywne publikacje. Ciągle wyczekujemy też netupitantu. Nie mówię o innych grupach farmaceutycznych, takich jak np. olanzapina, która w metaanalizie i kilku badaniach drugiej fazy wykazała wprost rewelacyjne działanie – szczególnie w leczeniu ratunkowym oraz w opornych nudnościach i wymiotach. To lek z grupy leków psychotropowych, który może być stosowany w Polsce tylko w jednym wskazaniu. W naszym kraju wciąż brakuje statusu refundacyjnego palonosetronu, który już dawno jest zarejestrowany i może być przepisany, natomiast jest to lek drogi. Wszystkie rekomendacje światowe i europejskie zalecają stosowanie palonosetronu w monoterapii, szczególnie w grupie leków o tzw. średnim potencjale emeteogennym. Ten lek różni się od innych setronów tym, że wykazuje działanie wobec nudności i wymiotów o charakterze przedłużonym. Ma bardzo korzystny profil toksyczności, dużo mniej działań niepożądanych. Z tego względu byłby dla nas bardzo pożądanym lekiem. Ondansetron zdominował jednak rynek. Jeśli zastosujemy pełną profilaktykę nudności i wymiotów, zgodnie z rekomendacjami polskimi i zagranicznymi, u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia nudności i wymiotów, stosując schemat trójlekowy (ondansetron, aprepitant i deksametazon), to i tak kontrola tych dolegliwości wynosi ok. 80–90 procent. Czyli ok. 20 proc. pacjentów otrzymujących prawidłową profilaktykę nadal będzie miało tego typu dolegliwości. Takim chorym mogą być dedykowane inne leki, np. palanosetron czy olanzapina. To byłoby idealne wyjście. Jednak olanzapina nie ma w ChPL określonego takiego wskazania, nie możemy więc zastosować jej w szpitalu.

Wojciech Wysoczański: Chciałbym to nieco sprostować. Otóż lekarze czasem mylą ChPL z możliwością leczenia. ChPL jest umową – między urzędem rejestracji a producentem – określającą to, co producent leku może reklamować. A zatem to ograniczenie dla firmy farmaceutycznej, które w żadnym wypadku nie dotyczy lekarzy. W tej chwili regulacje unijne zakładają nawet możliwość stosowania leku w ogóle niezarejestrowanego, tylko na wniosek lekarza. Można zwrócić się do producenta, aby ten udostępnił lek pomimo że jest on niezarejestrowany i dopiero na etapie badań klinicznych. Oczywiście chodzi tu o zastosowanie w określonych przypadkach – ważnych, ratujących życie. Powszechne jest wykorzystywanie leków off label i w tych przypadkach nie jest wymagana zgoda żadnych instytucji (zastosowanie takie może nie podlegać refundacji, ale to już inna sprawa).

M.K.: W aktualnych zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej i Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Leczenia Wspomagającego kilka zaleceń stanowi powtórzenie znanych wskazań w zakresie zapobiegania nudnościom i wymiotom, ale pojawiły się wytyczne określone po raz pierwszy. Bardzo wyraźnie jest powiedziane, że w żadnym wskazaniu – czy to chemioterapii wysokoemetogennej czy średnioemetogennej – nie ma sensu stosowanie blokerów receptora serotoninowego w kolejnych dniach leczenia, ponieważ ich skuteczność w odniesieniu do dolegliwości typu późnego jest znikoma. Myślę, że wszyscy onkolodzy w Polsce powinni to dobrze zapamiętać. Należy również pamiętać, że definicja chemioterapii średnioemetogennej dotyczy prawdopodobieństwa wystąpienia nudności i wymiotów u od 30 do 90 proc. chorych. To oznacza bardzo zróżnicowaną grupę chorych, do której nie można odnosić jednego schematu postępowania. Obecne zalecenia różnicują średnioemetogenną chemioterapię na chemioterapię z karboplatyną albo bez karboplatyny. To jest novum tych zaleceń.

W przypadku chemioterapii niskoemetogennej lub minimalnie emetegoennej zalecenia sugerują rezygnację z setronów i inhibitorów NK-1. W przypadku chemioterapii wysokoemetogennych, jeśli z jakichś powodów nie możemy zastosować inhibitorów NK-1, preferowany jest palonosetron. Zostało powtórzone, że chemioterapia wysokoemetogenna – oprócz schematów z cisplatyną – obejmuje również skojarzenie antracykliny (np. doksorubicyny) z cyklofosfamidem. Wymienione schematy mają również kategorię wysokiego ryzyka występowania nudności i wymiotów. Z perspektywy naszej codziennej działalności trzeba jeszcze pamiętać o jednej rzeczy. Aprepitant jest leczeniem trzydniowym. Natomiast netupitant, czyli połączenie leku anty-NK-1 i anty-5-HT3 jest leczeniem jednodniowym. Wyniki badań z losowym doborem chorych wskazują, że zastosowanie netupitantu może być bardziej wartościowe niż schemat z aprepitantem i ondansetronem. Połączenie netupitantu z palonosetronem (NEPA) zostało niedawno zarejestrowane i obecnie jest rozpatrywane pod względem objęcia refundacją. Być może preparat stanie się dostępny także w Polsce.

R.F.: Mówiąc o zaleceniach dotyczących profilaktyki nudności i wymiotów mamy na myśli również proces edukacji. Kto, Panów zdaniem, powinien edukować?

M.K.: Edukować pacjentów powinni lekarze, ale ponieważ wypełniamy szereg innych zadań, to nie jesteśmy w stanie sami problemu edukacji pacjentów rozwiązać. Bardzo duża jest rola pielęgniarek onkologicznych. Edukacja w zakresie profilaktyki nudności i wymiotów to nie tylko sprawa leków. To sprawa stylu życia. Pacjent powinien wiedzieć, jak się ma odżywiać, bo niektóre formy żywieniowe sprzyjają mniejszemu ryzyku wystąpienia nudności i wymiotów. Znaczenie mają również czynniki behawioralne – nie należy iść na chemioterapię z przeświadczeniem, że wystąpią nudności i wymioty. Holistyczne podejście do chorego, do jego psychiki, naprawdę sporo daje.

W.W.: Pytaniem zasadniczym jest, jak powinien wyglądać taki system edukacji. Próbuję zachęcić do takiego myślenia w rozmowach z osobami, którzy mogą mieć na to wpływ. Mnie osobiście bardzo podoba się podejście brytyjskie – NHS Choices. To poradnik dla pacjentów w domenie .nhs.uk, a więc portal jest autoryzowany przez instytucję publiczną. Są tam przekazywane konkretne informacje dla pacjentów. W przypadku np. przeziębienia jest tam napisane, żeby do lekarza zgłosić się najwcześniej po trzech tygodniach, jeśli nie ustąpią objawy. Powodem zgłoszenia się do lekarza w trybie pilnym jest np. duszność. Taka edukacja powoduje jednak znacznie mniejsze obciążenie całego systemu.

R.F.: Gdybyście Panowie zechcieli krótko podsumować naszą dyskusję – co mamy, czego jeszcze brakuje, czego się spodziewamy w obszarze leczenia wspomagającego w onkologii?

D.K.: Nie podlega dyskusji, że wprowadzenie setronów zmieniło świat, postrzeganą jakość życia pacjentów, to był jeden z wielkich hitów, jakie pojawiły się w medycynie. Oczywiście, dzięki umiejętnemu stosowaniu, odpowiedniemu dawkowaniu odpowiednich preparatów w odpowiedniej grupie populacyjnej pacjentów – na dzień dzisiejszy naprawdę potrafimy te 80 do nawet 90 proc. nudności i wymiotów kontrolować, gdy stosujemy profilaktykę. Nie leczmy, tylko stosujmy profilaktykę. Natomiast świat się zmienia, cały czas mamy nowe cząstki, które są coraz bardziej efektywne albo bardziej przyjazne w użyciu (np. podawanie doustne zamiast dożylnego). Bezwzględnie oczekujemy palonosetronu, netupitantu w połączeniu z palonosetronem, samego netupitantu i pewnie w przyszłości rolapitantu.

W.W.: Obserwując zmiany w medycynie, zgadzam się, że wprowadzenie nowej (dziś starej) grupy leków zmieniło bardzo dużo. Z drugiej strony warto też o tym powiedzieć, że nowe leki przeciwnowotworowe, które wchodzą w tej chwili do leczenia, często mają mniejszy potencjał emetogenny, więc problem, o którym rozmawiamy, jest statystycznie mniej prawdopodobny.