Nagroda Nobla z fizjologii i medycyny AD 2019

Amerykańskich laureatów zerwano szczęśliwą wiadomością z łóżka, Brytyjczyk był już u siebie w laboratorium. Choć ściśle nie współpracowali, zbudowali razem niezwykły gmach w mieście wiedzy o działaniu ludzkiego organizmu.

Brytyjczyk Peter J. Ratcliffe (Oxford University) i dwóch Amerykanów: William G. Kaelin Jr. (Harvard University) oraz Gregg L. Semenza (John Hopkins University) zostali laureatami Nagrody Nobla 2019 w dziedzinie medycyny i fizjologii za zidentyfikowanie molekularnych mechanizmów, które regulują w komórkach aktywność genów w odpowiedzi na zmieniające się stężenie tlenu w otoczeniu.


Adaptacja do zmian

Kiedy intensywnie ćwiczymy, to stężenie tlenu w tkankach dramatycznie rośnie. Z jednej strony są to krótkoterminowe zmiany w dostępie do tlenu. Zwiększone zapotrzebowanie na tlen zabezpiecza przyspieszenie oddechu i bardziej intensywna praca po stronie układu krążenia. Są też długoterminowe efekty mające przystosować organizm do warunków, w których poziom tlenu jest niższy. Taka sytuacja ma miejsce w warunkach wysokogórskich. W toku ewolucji powstały mechanizmy umożliwiające właściwe zaopatrzenie w tlen komórek i tkanek.

Tego, jak nasz organizm przystosowuje się do zmieniających się warunków, zaczęto dociekać niemal cały wiek temu. W 1931 roku Otto Warburg otrzymał Nagrodę Nobla za wyjaśnienie, że procesy utleniania mają charakter enzymatyczny i zachodzą w mitochondriach obecnych w niemal każdej zwierzęcej komórce. W 1938 roku laureatem Nagrody Nobla został Corneille Heymans, który wykazał, że przylegający do rozwidlenia tętnicy szyjnej wspólnej kłębek szyjny zawiera komórki wyspecjalizowane w określaniu zawartości tlenu we krwi.

Kolejnym mechanizmem adaptacyjnym w przypadku hipoksji jest wzrost poziomu erytropoetyny (EPO). Pomimo że znaczenie kontroli hormonalnej erytropoezy poznano już na początku XX w., to sposób, w jaki tlen może go sam kontrolować, pozostawał nieznany. W latach 90. XX w., prof. Gregg L. Semenza przyjrzał się bliżej genowi EPO i sposobom jego regulowania przez zmieniający się poziom tlenu. Wyniki jego eksperymentów – docenione przez Komitet Noblowski przy Instytucie Karolinska – pokazały, że określone segmenty DNA znajdujące się obok genu EPO pośredniczą w odpowiedzi na niedotlenienie. Drugi wyróżniony naukowiec, Brytyjczyk Peter Ratcliffe, również badał zależną od tlenu regulację genu EPO i także udowodnił, że mechanizm wykrywania tlenu był obecny praktycznie we wszystkich tkankach, a nie tylko w komórkach nerek, wytwarzających erytropoetynę.

Mniej więcej w tym samym czasie William Kaelin Jr. prowadził badania nad chorobą von Hippla-Lindaua (VHL). Kaelin wykazał, że komórki rakowe pozbawione funkcjonalnego genu VHL wyrażają wyjątkowo wysoki poziom genów regulowanych przez hipoksję. Wkrótce udało się powiązać odkrycie genu VHL z czynnikiem indukowanym przez hipoksję (HIF), który wcześniej ustalił prof. Semenza.

Transkrypcja i synteza czynnika HIF-1α są konstytutywne i niezależne od stężenia tlenu. HIF-1α ma krótki okres półtrwania (kilka minut) i w warunkach normoksji jest szybko rozkładany. Niedotlenienie aktywuje kinazy aktywowane mitogenami (MAPK), które fosforylują HIF-1α, a tym samym go stabilizują. W tym samym czasie fosforylacji ulega także HIF-1β, znany również pod nazwą ARNT. Te dwa białka ulegają dimeryzacji z wytworzeniem HIF-1. Powstały heterodimer przyłącza się do swoistych sekwencji DNA – HRE (hypoxia response elements) i w ten sposób jest uruchamiana ekspresja określonych genów w odpowiedzi na niedotlenienie.

Właściwości aplikacyjne odkrycia

Wykrywanie tlenu ma zasadnicze znaczenie w przypadku wielu chorób. Na przykład pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek często cierpią na ciężką niedokrwistość z powodu zmniejszonej ekspresji EPO. W stanie hipoksji dochodzi do angiogenezy, co z pewnością zainteresuje kardiologów, bo angiogeneza jest bardzo ważna w przypadku niedokrwienia mięśnia sercowego. Z kolei w guzach nowotworowych mechanizm regulowany tlenem pobudza tworzenie naczyń krwionośnych i przekształcanie metabolizmu w celu skutecznego namnażania komórek rakowych, a to już problem. Dzięki odkryciom tegorocznych noblistów prowadzone są badania nad lekami, które mogą wpływać na różne stany chorobowe poprzez aktywację lub blokowanie mechanizmów wykrywających tlen.

Przez 70 lat Nagrody Nobla…

W medycynie i fizjologii królują odkrywcy procesów czy zjawisk, które dają podwaliny pod skuteczne terapie antynowotworowe, hormonalne, zmieniające życie. W tej kategorii już od dawna nie daje się nagrody za publikację naukową, która miała miejsce w mijającym roku. Trudno mi nawet wyobrazić sobie coś, co można by opublikować w danym roku, po czym natychmiast nominować do Nagrody Nobla i w istocie ją otrzymać.

Nagroda Nobla często wiązała się z kontrowersjami. Oczywiście nobliści i Komitet Noblowski nie są nieomylni – António Caetano de Abreu Freire Egas Moniz (Portugalczyk) otrzymał zaszczytną nagrodę „za odkrycie terapeutycznej wartości lobotomii w pewnych psychozach”. Bez wątpienia lobotomia działała, ale – jak można to najdelikatniej ująć – miała swoje poważne niedoskonałości. Niemniej, to najbardziej zaszczytna nagroda naukowa na świecie. W dziedzinie fizjologii i medycyny otrzymało ją dwanaście kobiet. Najmłodszym laureatem nagrody był uhonorowany nią w wieku 32 lat Frederick Banting (w roku 1923), a najstarszym, mający 87 lat Peyton Rous (w roku 1966). Nagrodę Nobla otrzymały też wspólnie małżeństwa: Gerty i Carla Corich (w 1947 r.) i May-Britt i Edvarda Moserów (w 2014 r.).

Wśród laureatów przewija się też polski wątek. W 1951 roku Tadeusz Reichstein, polski i szwajcarski biochemik, wraz z Edwardem Calvinem Kendallem oraz Philipem Showalterem Henchem odebrali nagrodę za odkrycia dotyczące hormonów kory nadnerczy, ich struktury i działania biologicznego. Tadeusz (imię nadano mu na cześć Tadeusza Kościuszki) przez społeczność międzynarodową jest uważany za szwajcarskiego naukowca.

Dzięki pionierskim badaniom (i gdyby nie ruchy antyszczepionkowe), dziś niemal nie zaprzątalibyśmy sobie głowy gruźlicą, a przecież jeszcze 60 lat temu Amerykanin Selman Abraham Waksman otrzymał Nagrodę Nobla za odkrycie streptomycyny, pierwszego antybiotyku skutecznego w zwalczaniu gruźlicy. Jeśli kiedykolwiek przyjdzie nam do głowy, że odkrycia naukowców są oderwane od realiów – bądź muszą minąć wieki, zanim zostaną one praktycznie wykorzystane – to proszę wspomnieć ubiegłorocznych noblistów w dziedzinie fizjologii i medycyny, dzięki którym mamy dziś skuteczne leki przeciwnowotworowe, a nagroda przyszła lata po sukcesie molekuł opracowanych przez firmy farmaceutyczne na bazie odkrycia dokonanego przez Jamesa P. Allisona z USA i Tasuku Honjo z Japonii.

Kiedy lekarz zdiagnozuje wrzody żołądka i zaordynuje antybiotyki, to przypomnijmy sobie, że dopiero w 2005 roku dwóch Australijczyków odebrało Nagrodę Nobla za odkrycie bakterii Helicobacter pylori i jej roli w zapaleniu błony śluzowej żołądka i chorobie wrzodowej. Kiedy kolejnym razem będziecie państwo w nowoczesnym gabinecie stomatologicznym, personel wykona tomografię, proszę pomyśleć, że 40 lat temu Godfrey N. Hounsfield otrzymał Nagrodę Nobla za rozwój tomografii komputerowej. Dziś na świecie procedura zapłodnienia in vitro jest powszechną procedurą medyczną, refundowaną i dającą nadzieje i realne szanse dla par mających trudności z poczęciem dziecka. Już kiedy po świecie chodziła rzesza ludzi poczętych tą metodą, Brytyjczyk Robert Geoffrey Edwards odebrał zasłużoną nagrodę za opracowanie metody zapłodnienia in vitro. Temu służy nauka i całe jej piękno.

---

Co roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny przyznaje nie Królewska Szwedzka Akademia Nauk ani Norweski Komitet Noblowski, tylko Instytut Karolinska, a dokładnie zgromadzenie profesorów Instytutu Karolinska w Solnie pod Sztokholmem, uniwersytetu medycznego, jednego z największych w Szwecji ośrodków badawczych w dziedzinie nauk biomedycznych. Dotychczas 109 nagród w tej dziedzinie przyznano 216 osobom. Przeważają wśród nich naukowcy ze Stanów Zjednoczonych. Z kolei Królewska Szwedzka Akademia Nauk przyznaje nagrody z fizyki i chemii, zaś Norweski Komitet Noblowski wybiera laureata Pokojowej Nagrody Nobla. Zwycięzców w dziedzinie literatury wybiera z kolei Akademia Szwedzka, zaś z ekonomii – Szwedzki Bank Narodowy.