Chłoniaki problem podstępnych objawów

Ryzyko zachorowania na chorobę nowotworową budzi w nas podświadomy lęk. To dlatego czasem w objawach powszechnego o tej porze roku przeziębienia podświadomie doszukujemy się ukrytej przyczyny onkologicznej. Na szczęście w zdecydowanej większości przypadków będzie to tylko złowrogi wytwór naszej wyobraźni. Jest jednak pewien rodzaj nowotworu, którego objawy mogą do złudzenia przypominać… zwykłe przeziębienie.

Tak podstępne potrafią być chłoniaki, czyli nowotwory charakteryzujące się nieprawidłowym rozrostem komórek układu limfoidalnego (limfocytów B, T lub komórek NK). Pod względem dynamiki postępu procesu chorobowego oraz stopnia zagrożenia dla pacjenta, nowotwory te stanowią silnie zróżnicowaną grupę, w której wyróżnia się aż kilkadziesiąt różnych rodzajów chłoniaków. Niektóre odmiany mogą rozwijać się przez długie lata bez wiedzy pacjenta. Najczęściej dowiaduje się on o istnieniu choroby w trakcie przypadkowego badania lekarskiego. Agresywne postacie chłoniaków w relatywnie krótkim czasie (liczonym w miesiącach, a nawet tygodniach) powodują powstawanie zmian w obrębie węzłów chłonnych lub naciekanie narządów wewnętrznych. Inne rodzaje mogą występować pod postacią np. ostrych białaczek. Chłoniaki zaliczane są do chorób nowotworowych stosunkowo często występujących w populacji. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) liczba zachorowań na chłoniaki wzrasta co roku o około 4–5 proc., co daje niechlubne 5, 6 miejsce na liście przyczyn zgonów spośród wszystkich chorób nowotworowych.

Rocznie w Polsce rozpoznaje się ok. 7500 zachorowań na chłoniaki. W rankingu nowotworów najczęściej występujących w naszym kraju zajmują one 6. miejsce u mężczyzn i 7. u kobiet.


Prawidłowe rozpoznanie i zróżnicowanie objawów towarzyszących chłoniakowi zwiększa szansę na wczesne podjęcie odpowiedniego dla danego typu nowotworu leczenia. Niestety, zbyt często nowotwór ten diagnozowany jest dopiero w stadium zaawansowanym z powodu niespecyficznych objawów przypominających zwykłe przeziębienie. Do najczęstszych z nich należą powiększone węzły chłonne (w badaniu klinicznym stwierdza się przeważnie stosunkowo twarde, niebolesne węzły chłonne), osłabienie, znaczna utrata masy ciała, podwyższona temperatura bez wyraźnej przyczyny, obfite nocne poty, długo utrzymujący się kaszel lub duszność oraz uporczywe swędzenie skóry. Przyjmuje się, że w razie wykluczenia związku powiększonych węzłów z infekcjami lub braku reakcji na antybiotykoterapię pacjent powinien zasięgnąć konsultacji u lekarza hematologa.


Spośród wielu różnych odmian klinicznych chłoniaków, takich jak m.in. przewlekła białaczka limfocytowa CLL/chłoniak z małych limfocytów SLL, chłoniak Hodgkina („ziarnica złośliwa”), chłoniak grudkowy (FL), chłoniak z komórek płaszcza (MCL), chłoniaki agresywne o dużej dynamice (Burkitta, limfoblastyczne), chłoniaki z obwodowych komórek T, najczęstszym podtypem rozpoznawanym u dorosłych są tzw. chłoniaki rozlane z dużych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL). Stanowią one ok. 35 proc. chłoniaków nieziarniczych (non-Hodgkin’s lymphoma – NHL) i są najczęściej rozpoznawanymi nowotworami w grupie chłoniaków. Wywodzą się z dojrzałych, obwodowych limfocytów B pochodzących z centrów rozmnażania węzłów chłonnych i są zaliczane do chłoniaków o agresywnym przebiegu (ok. 80 proc. wszystkich agresywnych odmian chłoniaków to odmiana DLBCL). W Europie częstość występowania tego typu nowotworu szacuje się na 12–15 na 100 tysięcy ogólnej populacji rocznie i wzrasta z wiekiem – od 2 na 100 tys.w wieku 20–24 lat przez 45 na 100 tys. w wieku 60–64 lat do 112 na 100 tys. w wieku 80–84 lat. Ponad połowa pacjentów w chwili rozpoznania ma więcej niż 65 lat. Statystycznie chłoniak DLBCL nieco częściej występuje u mężczyzn. Choć ten typ nowotworu charakteryzuje się dużym zróżnicowaniem cech klinicznych, morfologicznych i genetycznych wszystkie one mają wspólny mianownik – przewagę dużych komórek B oraz stosunkowo krótki, dynamiczny przebieg choroby. U około połowy pacjentów pierwotna lokalizacja chłoniaka DLBCL znajduje się w węzłach chłonnych, w pozostałych przypadkach w strukturach pozawęzłowych, takich jak żołądek, migdałki, śledziona, grasica, skóra, tkanki miękkie, tarczyca, gonady, kości i mózgowie.


Pierwszym objawem chłoniaka DLBCL jest przeważnie bezbolesny obrzęk szyi, pod pachami oraz w pachwinach spowodowany przez powiększone węzły chłonne. Niekiedy proces chorobowy obejmuje więcej niż jedną grupę węzłów chłonnych lub rozwija się w obszarze poza węzłami chłonnymi (tzw. chłoniak pozawęzłowy). W tym drugim przypadku najczęstszą lokalizacją jest żołądek i jelita, choć równie dobrze nowotwór może rozwinąć się w każdym innym miejscu, rozprzestrzeniając się do różnych narządów, np. do wątroby, płuc lub kości. U osób chorych może również wystąpić brak łaknienia i zmęczenie. Inne objawy ogólne towarzyszące rozpoznaniu chłoniaka DLBCL to poty nocne, dreszcze, gorączka z niewyjaśnionych przyczyn, osłabienie, niewytłumaczalna utrata masy ciała, czasami obrzęk twarzy. Początek choroby z reguły rozpoczyna się od szybko rosnącej masy węzłowej lub pozawęzłowej (około 40 proc. przypadków, najczęściej nosogardło i żołądek) wywołującej zwykle objawy miejscowe, a niekiedy także ogólne. Niestety, chłoniaki z dużych komórek B są nowotworami szybko postępującymi – bez leczenia choroba prowadzi do objawów wtórnych (uciskowe, systemowe uszkodzenia narządowe) w czasie tygodni, najwyżej kilku miesięcy. W przypadkach pierwotnej lokalizacji pozawęzłowej chłoniaka DLBCL może on przyjmować maskę innych nowotworów pierwotnych narządów odpowiadających umiejscowieniu nowotworu.

Leczenie chłoniaka DLBCL z racji agresywnego przebiegu powinno być radykalne z intencją pełnego wyleczenia, tak aby nie doszło do nawrotu choroby. Tym bardziej że rokowanie w przypadku tego nowotworu jest dużo lepsze niż w nowotworach litych, takich jak np. rak płuca, żołądka, jelita czy jajnika. Niemniej jednak rokowanie zależy od zaawansowania procesu chorobowego w momencie rozpoznania, ogólnego stanu pacjenta, współwystępujących chorób towarzyszących oraz od lokalizacji zmian nowotworowych. Po ustaleniu rozpoznania standardem postępowania terapeutycznego jest immunochemioterapia polegająca na stosowaniu przeciwciała monoklonalnego – rytuksymabu oraz cytostatyków. Taka terapia jest w Polsce dostępna dla wszystkich pacjentów w ramach programu lekowego finansowanego przez Narodowy Fundusz Zdrowia. Co więcej, skuteczność powyższego leczenia pozwala na trwałe wyleczenie choroby u 60–70 proc. pacjentów. W przypadku obecności zmian masywnych przy rozpoznaniu stosowana jest radioterapia uzupełniająca po zakończeniu immunochemioterapii. Jeśli na skutek wykształcenia mechanizmów oporności lub wznowy nowotworu, terapia pierwszej linii okaże się nieskuteczna, rokowanie pacjentów ulega znacznemu pogorszeniu. Zgodnie ze standardami, u niektórych pacjentów, intensyfikuje się wówczas leczenie, poddając pacjenta wysokodawkowej chemioterapii wspartej autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych. Niestety, nie jest ona możliwa u wszystkich pacjentów z chłoniakiem DLBCL – najlepszymi kandydatami do zastosowania takiej metody są osoby stosunkowo młode, w dobrym stanie ogólnym i bez poważnych chorób współwystępujących. Jednak niezbędnym warunkiem przeprowadzenia procedury przeszczepienia szpiku jest uzyskanie optymalnej odpowiedzi pacjenta na chemioterapię wysokodawkową. Takie postępowanie jest skuteczne tylko u 20–30 proc. pacjentów z oporną postacią choroby.

W najgorszym położeniu są pacjenci z opornym na leczenie lub nawrotowym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, u których z różnych względów nie można dokonać przeszczepienia szpiku lub gdy pomimo jego przeprowadzenia, choroba jest nadal aktywna. W ich przypadku de facto nie ma obecnie określonego postępowania leczniczego opartego na standardach Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO). W ramach świadczeń NFZ istnieje jedynie możliwość włączenia kilku cytostatyków (bendamustyna, gemcytabina), które bez dostępnego rytuksymabu mają jedynie działanie paliatywne, nie dają pacjentowi szans na długotrwałe wyleczenie. Pozostałe leki – nowe cząsteczki o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, takie jak ibrutynib, lenalidomid lub nowe przeciwciała (anty-CD19, anty-PD-1) – są w naszym kraju dostępne wyłącznie w ramach badań klinicznych prowadzonych najczęściej w dużych ośrodkach hematologicznych lub onkologicznych wyspecjalizowanych w terapii chłoniaków. Listę alternatywnych opcji terapeutycznych zamykają nowoczesne cytostatyki, takie jak np. piksantron – nowo zarejestrowany lek we wskazaniu do stosowania w monoterapii w leczeniu wielokrotnie nawracającego lub opornego na leczenie, agresywnego chłoniaka z komórek B u osób dorosłych (zarejestrowany do stosowania w kolejnych liniach leczenia). Przy pewnym podobieństwie mechanizmu działania do klasycznej doksorubicyny jest to cytostatyk nowej generacji. Piksantron wykazuje znacznie zmniejszone ryzyko powikłań kardiotoksycznych w porównaniu z doksorubicyną i mitoksantronem, dwiema innymi formami terapii pacjentów opornych na leczenie. Ma to istotne znaczenie dla osób leczonych wcześniej kardiotoksycznymi antracyklinami, którzy często osiągnęli życiowy limit terapeutyczny leku, doświadczyli powikłań sercowo-naczyniowych lub należą do grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Badanie kliniczne oceniające skuteczność terapii piksantronem wykazało istotnie większy odsetek całkowitych odpowiedzi na leczenie oraz 40-proc. redukcję ryzyka progresji w porównaniu z grupą kontrolną. Jednocześnie mediana całkowitego czasu przeżycia pacjentów leczonych piksantronem była o 2,6 miesiąca dłuższa w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej. Lek ten został również oceniony jako technologia efektywna kosztowo w warunkach polskiej praktyki klinicznej. Inkrementalny koszt uzyskania dodatkowego roku życia skorygowanego o jakość w przypadku stosowania piksantronu w porównaniu z komparatorem mieścił się poniżej progu opłacalności zdefiniowanego jako 3 x PKB per capita. To także obecnie jedyny preparat ze wskazaniem EMA do leczenia w monoterapii pacjentów z wielokrotnie nawracającym lub opornym na leczenie, agresywnym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B. Mimo to piksantron nie jest obecnie objęty refundacją w Polsce.