Ból wyzwany na pojedynek

Zespoły bólu przewlekłego dotyczą 19 proc. Europejczyków. Polska ma jeden z najwyższych wskaźników w tej kategorii – 27 proc. W około jednej trzeciej europejskich rodzin przynajmniej jedna dorosła osoba cierpi z powodu bólu przewlekłego.

Badania nad bólem przewlekłym, szczególnie neuropatycznym i bólem wynikającym z osteoartrozy prowadzi w Krakowie zespół dr hab. Katarzyny Starowicz-Bubak z Zakładu Farmakologii Bólu Instytutu Farmakologii PAN. Dzięki dofinansowaniu z Narodowego Centrum Badań i Rozwoju z programu LIDER oraz z Narodowego Centrum Nauki z programu SONATA BIS, część jej badań jest już na finiszu.

– Zajmujemy się bólem przewlekłym, który jest bardzo trudny do leczenia. Zazwyczaj ból jest zjawiskiem pozytywnym, bo ostrzega, że w organizmie dzieje się coś złego. Inaczej jest z bólem przewlekłym – przestaje być sygnałem ostrzegawczym, a staje się źródłem cierpienia – mówi dr Starowicz-Bubak. – Taki ból towarzyszy zazwyczaj chorobie przewlekłej, takiej np. jak choroba nowotworowa czy choroba zwyrodnieniowa stawów. Przyjmuje się, że ból jest przewlekły, jeśli pomimo wygojenia tkanek trwa ponad 3 miesiące.

Schorzenie to w wielu przypadkach nie ma całkiem jasnej i poznanej przyczyny, a w wielu jest następstwem przebytej choroby lub urazu. Leczenie bólu przewlekłego jest wielokierunkowe i oprócz farmakoterapii obejmuje metody niefarmakologiczne: chirurgiczne, anestezjologiczne, psychologiczne i rehabilitację. Ale zanim się trafi z dobrym lekiem u pacjenta, o ile się trafi, to on cierpi. Mimo osiągnięć medycyny i farmakologii, ból przewlekły jest wymagającym przeciwnikiem i poważnym problemem – także społecznym. Ból niemożliwy do opanowania niszczy człowieka, wpływa negatywnie na jego rodzinę, relacje ze znajomymi, jakość pracy, ma więc także konsekwencje ekonomiczne.

– Zajmujemy się dwoma rodzajami bólu: bólem neuropatycznym, związanym z uszkodzeniem nerwów obwodowych i bólem związanym z osteoartrozą. Naszym celem jest zidentyfikowanie tych mechanizmów w organizmie, które są odpowiedzialne za powstawanie bólu przewlekłego – mówi dr Starowicz-Bubak.

Ponad 4 tys. lat temu po raz pierwszy w chińskiej i hinduskiej medycynie wykorzystano przeciwbólowe działanie związków zawartych w konopi indyjskiej. Jednak odkrycie, co naprawdę zwalcza ból, to historia ostatniego półwiecza.

– Kanabinoidy to są związki lipidowe, czyli tłuszczowe. W organizmie regulują wiele procesów fizjologicznych, w tym ból. Wielkim sukcesem medycyny w ostatnich latach było odkrycie naszego własnego wewnętrznego (endo) układu kanabinoidowego. Jeśli dowiemy się, jak zablokować receptory bólowe za pomocą obecnych w ludzkim organizmie endokanabinoidów, dowiemy się, jak pokonać ból – tłumaczy dr Starowicz-Bubak.


Liczba receptorów ludzkiego układu endokanabinoidowego jest dużo większa niż innych neuroprzekaźników. Wcześniejsze odkrycie podobnych układów dopaminy i serotoniny przyniosło wielki przełom w medycynie, tymczasem ilość receptorów kanabinoidowych w ośrodkowym układzie nerwowym jest nawet 12 razy większa. Ma więc duży potencjał terapeutyczny.

W 1992 r. odkryto i określono strukturę pierwszego endokanabinoidu, który nazwano anandamidem (AEA). Jest to jeden z najlepiej poznanych endokanabinoidów. W momencie stresu komórkowego, który może być związany np. z uszkodzeniem tkanek, następuje mobilizacja i większa produkcja anandamidu, związku o właściwościach przeciwbólowych. A więc trzeba się „tylko” dowiedzieć, jak za pomocą anandamidu można sterować układem endokanabinoidowym, który odpowiada m.in. za ból. Jak zablokować receptory bólowe za pomocą obecnych w ludzkim organizmie endokanabinoidów?


Szybko stało się jasne, że kiedy anandamid spełni swoją rolę, zaczyna działać enzym FAAH, którego zadaniem jest hydroliza, czyli rozkład nadmiaru anandamidu. Wydawało się, że wystarczy wyłączyć ten mechanizm.

– Naszą strategią badawczą było więc zadziałanie na ten enzym tak, żeby go spowolnić albo całkiem zablokować. I to nam się udało! – mówi dr Starowicz-Bubak. – W pierwszej serii badań, które prowadziliśmy w modelu bólu neuropatycznego, we współpracy z grupą naukowców prof. Di Marzo z Neapolu, podawaliśmy różne dawki inhibitora i badaliśmy, co się dzieje w tkance. Widzieliśmy, że po dawce najniższej inhibitora poziom anandamidu wynosił – powiedzmy dla uproszczenia – 10, po dawce wyższej 20, więc po dawce jeszcze wyższej spodziewaliśmy się jeszcze więcej, a dostaliśmy mniej niż u zwierząt kontrolnych. Okazuje się, że organizm ma mechanizmy obronne, które regulują nadmierne gromadzenie jakiegokolwiek związku. Kiedy zablokowaliśmy enzym FAAH, poziom anadamidu zwiększał się, pełniąc rolę przeciwbólową, ale gdy już było go zbyt wiele, organizm zmobilizował siły i przywrócił stan równowagi. Okazało się, że anandamid jest rozkładany także przez dwa inne enzymy, które uaktywniają się, gdy FAAH jest zablokowany. Ale gdy one podejmują pracę, powstają związki, które już niekoniecznie są przeciwbólowe, a wręcz przeciwnie: nasilają odczucie bólu, bo powstają związki działające na probólowe receptory waniloidowe.


Opierając się na wynikach tych badań, Włosi zsyntetyzowali związek OMDM-198, który ma hamować aktywność enzymu FAAH i jednocześnie nie dopuścić do aktywacji probólowych receptorów waniloidowych. Obecnie trwają badania nad tym związkiem. Wyniki prowadzonych analiz podstawowych są bardzo zachęcające. Trzeba określić właściwości tego związku w różnych testach psychoaktywnych. Endogennie wytwarzane kanabinoidy mają tę przewagę nad egzogennymi, czyli np. marihuaną, że nie uzależniają, ale to trzeba wykazać i udowodnić ponad wszelką wątpliwość. Od badań na zwierzętach do badań klinicznych na ludziach jest jednak długa droga. Poza różnicami gatunkowymi trzeba brać pod uwagę wcześniejsze doświadczenia pacjenta z bólem i fakt, że nawet jeśli zwierzę dobrze reaguje na inhibitor blokujący ból, to u człowieka może być inaczej, bo prócz osteoartrozy kolana czy bólów neuropatycznych pacjent cierpi zazwyczaj na różne inne schorzenia.

– Nawet najbardziej zachęcające wyniki naszych poszukiwań nie zaowocują natychmiastowym pojawieniem się w aptece nowego leku na ból przewlekły. My możemy jedynie wskazać drogę. Prowadzimy badania podstawowe i molekularne. Zajmujemy się farmakologią, a nie farmacją. Nie stworzymy nowego leku, ale pokażemy, w którą stronę podążać, żeby ten nowy lek powstał – tłumaczy dr Starowicz-Bubak. Praca jej zespołu może dać wskazówki firmom farmaceutycznym co do
nowych sposobów projektowania leków.


Badania dr Starowicz-Bubak były na tyle ważne i ciekawe, że dofinansowało je Narodowe Centrum Badań i Rozwoju z programu LIDER. To adresowany do młodych naukowców program, który ma pomóc im w zarządzaniu własnymi badaniami, projektami, ale też uczyć współpracy z przedsiębiorcami. Laureaci LIDER-a dostają poważną dotację – dr Starowicz-Bubak dostała milion złotych. Takie pieniądze mogą przesądzić o sukcesie. Uzyskanie kolejnego finansowania w wysokości 1,4 miliona złotych NCN pozwoliło kontynuować i rozszerzyć badania.

– Dzięki programowi mogłam stworzyć własny zespół, co jest podstawą sukcesu – mówi badaczka. – Pieniądze przeznaczono nie tylko na same badania, ale też wyjazdy członków zespołu na międzynarodowe sympozja i konferencje. Dziś jesteśmy bliscy wykazania, że uwzględnienie w terapii różnych punktów uchwytu dla leku, czyli polifarmakologia, to dobra strategia dla firm farmaceutycznych. Nie byłoby to możliwe bez dokładnego poznania molekularnych mechanizmów patologii, co badaliśmy przed rozpoczęciem programu LIDER i SONATA BIS. Nasze badania wskazują drogę i pomogą szukać skutecznych leków.