SZ nr 17–25/2017z 16 marca 2017 r.
Choroby układu dopełniacza
Bogumiła Kempińska-Mirosławska
Układ odpornościowy jest strażnikiem zdrowia, ale gdy szwankuje, może stać się zabójcą. Dotyczy to także układu dopełniacza, będącego podstawą wrodzonej odpowiedzi immunologicznej nieswoistej. 
Fot. Thinkstock
Układ dopełniacza to grupa ponad czterdziestu różnych białek występujących w osoczu i płynach ustrojowych, które kontrolują przebieg reakcji zapalnej. Ich wzajemne zależności są skomplikowane, a aktywacja poszczególnych białek przebiega kaskadowo, co oznacza, że każdy kolejny składnik aktywuje następny. Ważną rolę odgrywają białka regulujące układ dopełniacza, tzw. RCA, z których najlepiej poznanym jest czynnik H.
Układ dopełniacza stanowi pierwszą linię obrony immunologicznej. Niestety, gdy zawodzi, prowadzi do patologii. Jest wiele chorób, u których podłoża leżą zaburzenia w układzie dopełniacza. Do najbardziej znanych i obarczonych dużą smiertelnościa należą atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (atypic hemolityc uremia syndrom, aHUS) i nocna napadowa hemoglobinuria (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH). Inne to błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek typu II, reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), zwyrodnienie plamki żółtej związanej z wiekiem (AMD), zespół antyfosfolipidowy (APS), a nawet choroba Alzheimera (AD).
Podłożem chorób wywołanych zaburzeniami w układzie dopełniacza jest mutacja genów kodujących białka układu bądź białka regulatorowe. Mutacje mogą być wrodzone (np. w aHUS) lub nabyte (np. w PNH). Niektóre są dziedziczne. Większość znanych mutacji dotyczy hamującego układ dopełniacza czynnika H. Gdy nie działają czynniki hamujące, to układ dopełniacza wymyka się spod kontroli i niszczy własne komórki organizmu np. śródbłonek naczyń, który jest najbardziej wrażliwy.
Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS)
Na aHUS składa się triada objawów: niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość i niewydolność nerek. Występują one także w typowym HUS, schorzeniu poprzedzonym biegunką, spowodowanym krwotocznymi szczepami Escherichia coli lub Shigella. Przez lata określenie „atypowy” stosowano do tych zespołów HUS, które nie były związane z infekcją. – Dziś – mówi prof. Aleksandra Żurowska – stosuje się je tylko do tych HUS, które są wywołane zaburzeniami układu dopełniacza i prawie zawsze są spowodowane defektami genetycznymi. Atypowy HUS należy różnicować nie tylko z infekcyjną postacią, ale także z zakrzepową plamicą małopłytkową (thrombotic thrombocytopenic purpura – TTP). Jest to schorzenie, które daje podobny obraz kliniczny jak aHUS, ale ma inną patogenezę. W tym przypadku występuje wrodzony albo nabyty niedobór proteazy rozszczepiającej czynnik von Willebranda, tzw. ADAMTS13.
Aby rozpoznać aHUS, najpierw trzeba wykluczyć infekcję krwotocznym szczepem bakterii, przede wszystkim E. coli, który produkuje werotoksynę, dającą typowy HUS. – Bo choć objawy są bardzo podobne – wyjaśnia prof. A. Żurowska – to całkowicie odmienny jest sposób postępowania. Potem należy wykluczyć TTP, czyli niedobór proteazy ADAMTS13. – Wówczas cała reszta to prawdopodobnie aHUS – mówi prof. A. Żurowska.
Ta skomplikowana diagnostyka różnicowa jest bardzo ważna. Najlepiej, aby rozpoznać aHUS w pierwszej dobie od wystąpienia objawów. Dlaczego? – Gdyż jest lek – stwierdza prof. A. Żurowska. Jego podanie pozwala opanować ostry rzut choroby i zapobiec uszkodzeniu nerek. I dodaje: – Jeszcze w 2009 roku, jak wykluczono infekcję, to reszta pacjentów z objawami HUS dostawała osocze mrożone albo plazmaferezę. Podając osocze dostarczało się choremu czegoś, czego mu brakowało, a wykonując plazmaferezę – wypłukiwało przeciwciała. Potem, jak się okazało, że część chorych ma przeciwciała przeciw ADAMTS13 lub przeciw czynnikowi H, zaczęto rozważać, czy chorzy ci nie potrzebują także immunosupresji. W tym czasie pojawił się lek, ekulizumab, który zrewolucjonizował całe postępowanie.
Kto nie widział chorych z ostrym rzutem aHUS, ten nie wie, jak bardzo choroba ta dewastuje zdrowie i życie. Niektórzy już przy pierwszym rzucie giną, inni wpadają w niewydolność nerek i do końca są skazani na leczenie nerkozastępcze. – Wszyscy mówią, że najlepiej leczyć od pierwszego dnia, a w tym celu trzeba szybko zdiagnozować – podkreśla prof. A. Żurowska. Jeżeli nie ma postaci infekcyjnej (w której nie stosuje się ani plazmaferezy, ani tego leku) oraz nie występuje niedobór proteaz (który leczy się nadal wlewami z osocza lub plazmaferezą, a jeśli są przeciwciała, to także immunosupresją) – to wtedy jest ogromne prawdopodobieństwo, że jest to aHUS. – Dajemy wówczas ekulizumab, a takie są schematy postępowania w Europie, i robimy wszystko, aby nerki nie zostały zniszczone – dodaje prof. A. Żurowska. Atypowy HUS to schorzenie na tyle rzadkie, że mało znane lekarzom, ale ta świadomość rośnie. Właśnie dzięki temu, że w Europie jest nowy lek. – Niestety, w Polsce nie jest on jeszcze dostępny – mówi prof. A. Żurowska.
Ekulizumab, czyli cud?
Ekulizumab to lek biologiczny, będący przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko składowej C5 dopełniacza. Łącząc się z nią i hamując jej rozkład zapobiega wytwarzaniu końcowego kompleksu, co przeciwdziała lizie komórek. W Polsce ekulizumab nie jest jeszcze refundowany. W przypadku ostrego rzutu stosuje się najpierw leczenie początkowe, podając lek raz na tydzień. Potem przechodzi się na leczenie podtrzymujące – raz na dwa tygodnie. Wskaźnikiem skuteczności leczenia w aHUS jest wzrost liczby płytek krwi i poprawa parametrów wydolności nerek. Nie ma danych z badań klinicznych, które by wskazywały, czy i po jakim czasie można bezpiecznie odstawić lek. Życie jednak samo stwarza takie sytuacje. – Pewne obserwacje poczyniono u chorych, którzy nie mieli pieniędzy, by dalej się leczyć. Po odstawieniu leku okazało się, że u części z nich długo nie było nawrotu choroby. Jak się pojawił, to znowu podano lek i przerywano rzut – mówi prof. A. Żurowska. I dodaje: – Na razie jednak zalecenie jest takie, że chorzy z aHUS powinni dostawać ekulizumab przez całe życie.
Ilu chorym na aHUS można by w Polsce pomóc? Szacuje się, że dzieci chorych na HUS jest obecnie ok. 30, z tego aHUS ma ok. 12. Z tej grupy jednak nie wszystkie dzieci będą kwalifikowały się do leczenia ekulizumabem. Aby mieć rzetelne dane, niezbędny jest rejestr. – Jeśli chodzi o aHUS, to w Europie od dawna jest rejestr w Innsbrucku – mówi prof. Ryszard Grenda. Prowadzony jest on przez osoby, zajmujące się tym schorzeniem od lat, a założony został przez nieżyjącego już prof. Lothara Bernda Zimmerhackla. Ostatnio powstały także inne rejestry zbierające dane o takich chorych. Bardzo duże doświadczenie z aHUS mają też Włosi, którzy stworzyli liczący się w Europie ośrodek badań nad tym schorzeniem.
Jak pomóc chorym z aHUS w przypadku, gdy choroba doprowadziła do zniszczenia nerek i ich niewydolności? Niestety, w większości przypadków pozostaje tylko leczenie nerkozastępcze. – W aHUS, chorobie o podłożu genetycznym, często występującej rodzinnie, są znacznie ograniczone możliwości związane z przeszczepem nerki. W zasadzie chorzy z aHUS nie kwalifikują się do przeszczepienia nowej nerki bez dodatkowego postępowania, wykraczającego poza standard transplantacyjny – mówi prof. R. Grenda. Choroba, choć uszkadza nerki, to dotyczy układu dopełniacza, którego wadliwe działanie spowoduje, że dojdzie też do uszkodzenia nerki przeszczepionej. I dodaje: – Czasem jednak udaje się utrzymać wydolność przeszczepu. Warto przytoczyć przypadek 10-letniej dziewczynki z nawracającym aHUS i obecnością przeciwciał przeciw czynnikowi H układu dopełniacza. Jeszcze przed przeszczepem nerki, pobranej od zmarłego dawcy, zastosowano u chorej plazmaferezy, które kontynuowano codziennie także po przeszczepie, aż do momentu stabilizacji parametrów układu krzepnięcia. Włączono też leczenie immunosupresyjne typowe dla okresu po transplantacji. Okazało się, że po ponad dwóch latach czynność nerki wciąż była bardzo dobra i nie było nawrotów aHUS. I nie jest to jedyny przypadek. – Znaczącą poprawę można by uzyskać, gdyby zastosować u chorych po przeszczepie ekulizumab profilaktycznie, aby zapobiec nawrotom aHUS i zniszczeniu przeszczepionej nerki – dodaje prof. R. Grenda. – Dlatego my, lekarze i pacjenci, bardzo czekamy na dostęp do tego leku w Polsce. Tylko ktoś, kto widział spektakularną wręcz poprawę po podaniu tego leku u dziecka z aHUS, które w innym przypadku skazane jest na dializy, czy bardzo obciążające procedury przeszczepu, wielokrotne plazmaferezy, obarczone wysokim ryzykiem niepowodzenia skojarzone przeszczepienie wątroby i nerki, doceni jak wielką daje on nadzieję – podsumowuje prof. R. Grenda.
Napadowa nocna
hemoglobinuria (PNH)
PNH to bardzo rzadka, zagrażająca życiu choroba ludzi młodych (średni wiek wystąpienia tej choroby to 30 lat). Polega na defekcie błony krwinki czerwonej, będącym wynikiem nabytej mutacji, prowadzącej do braku białek ochronnych erytrocytu. Krwinka czerwona staje się podatna na działanie układu dopełniacza, co powoduje jej rozpad i hemolizę. Do krwioobiegu dostaje się wolna hemoglobina, która czyni w organizmie spustoszenie. – Pacjent ma różne dolegliwości: silne bóle mięśni, brzucha, przełyku, uczucie dużego zmęczenia, nawet zaburzenia erekcji – mówi prof. Jerzy Windyga. Bardzo groźnym powikłaniem PNH jest niewydolność nerek. W badaniach diagnostycznych występują cechy niedokrwistości i hemolizy. Dla różnicowania niedokrwistości hemolitycznej w przebiegu PNH z niedokrwistością autohemolityczną, wykonuje się odczyn Coombsa; w PNH jest on ujemy. Diagnostyka potwierdzająca PNH polega na stwierdzeniu braku na krwinkach czerwonych białek ochronnych przed działaniem układu dopełniacza. – W tym celu bada się krwinki białe: granulocyty lub monocyty, gdyż te, w przeciwieństwie do erytrocytów, nie są niszczone – dodaje prof. J. Windyga.
Pierwszym objawem PNH może być też zakrzepica. PNH jest bardzo silnym stanem prozakrzepowym. – Jest to najsilniejsza trombofilia, czyli dyspozycja do zakrzepicy, spośród wszystkich znanych chorób. Bardzo charakterystyczne dla PNH są powikłania zakrzepowe w obrębie żył jamy brzusznej. Jeśli mamy młodego pacjenta z zakrzepicą żył jamy brzusznej – wyjaśnia prof. J. Windyga – to zawsze szukamy u niego PNH. Ale to może być także zakrzepica w obrębie żył mózgowia, czyli w nietypowej lokalizacji. Skuteczność leków przeciwzakrzepowych w PNH jest dużo mniejsza niż w innych stanach zakrzepowych. – Samo leczenie przeciwzakrzepowe w PNH zwykle nie wystarcza i trzeba zastosować coś więcej: ekulizumab – tłumaczy prof. J. Windyga. – Jeśli damy ten lek, to ryzyko nawrotu zakrzepicy radykalnie się zmniejsza. Ponieważ jednak lek w Polsce nie jest dostępny, to właściwie jesteśmy pozbawieni możliwości leczenia chorych z PNH – dodaje. By opanować chorobę, jedynym wyjściem jest transplantacja szpiku. – Ale to też są koszty i ryzyko, więc po co robić transplantację, gdy można zastosować proste, choć kosztowne leczenie? – pyta prof. J. Windyga. – Pamiętam chorego, miał 25 lat. Wszystko zaczęło się od zakrzepicy, potem wystąpił zespół Budd-Chiariego, czyli zakrzepica żył wątrobowych. Niestety, chory zmarł, bo nie mogliśmy nic zrobić. To była tragedia – wspomina prof. J. Windyga. I dodaje: – Inny pacjent z PNH, też z zakrzepicą żył wątrobowych. Można mu było przeszczepić wątrobę, ale pod warunkiem, że ustawimy go na ekulizumabie, bo inaczej to dwa tygodnie później i tak będzie miał zakrzepicę.
Choć u chorych z PNH, u których nie wystąpiła zakrzepica, możliwa jest pierwotna profilaktyka przeciwzakrzepowa, to zwykle jest ona niewystarczająca. – Gdybyśmy mieli ekulizumab, to także u takich chorych należałoby go podać, by zapobiec zakrzepicy – wyjaśnia prof. J. Windyga. – Jest to o wiele skuteczniejsze niż podawanie antykoagulantów.
Zapadalność roczna na wszystkie postaci PNH wynosi 15–16 na milion, szacuje się, że w Polsce choruje ok. 50 osób. Ilu chorych potrzebowałoby ekulizumabu? Dokładnie nie wiadomo. Rozwiązaniem byłby rejestr, a ten powstaje z trudnością, gdy nie ma dostępu do leczenia. PNH to choroba rzadka, ale w niektórych stanach można podejrzewać ją częściej, np. w ostrej chorobie zakrzepowej. – W przypadku PNH zakrzepica leczy się źle – mówi prof. Jadwiga Dwilewicz--Trojaczek. – Przykład? Zaledwie 30-letnia dziewczyna, która zmarła z powodu tak ciężkiej zakrzepicy naczyń mózgowych, że patolodzy powiedzieli, że nawet u starego człowieka czegoś takiego nigdy nie widzieli. PNH występuje też częściej u chorych na zespoły mielodysplastyczne i anemię aplastyczną. Te osoby powinno się badać pod kątem występowania klonu komórek typowych dla PNH.
W Polsce w leczeniu chorych na PNH jak na razie można stosować transplantację szpiku. – Niestety, u chorych z PNH jest większa śmiertelność okołoprzeszczepowa niż w innych przypadkach – wyjaśnia prof. J. Dwilewicz-Trojaczek. Czasem trudno też jest postawić rozpoznanie. – Przykład? Młody człowiek, który z powodu zespołu Budd-Chiariego dwa razy miał przeszczepioną wątrobę. Jak się okazało, że ma PNH, dostał ekulizumab, ale zaledwie kilka razy, i wystąpiła poprawa – mówi prof. J. Dwilewicz-Trojaczek. Leczenie było finansowane dzięki ogromnemu wysiłkowi rodziny i znajomych, którzy zbierali środki przez fundacje. – Niestety, nie ma skąd dalej finansować leku i to jest problem – dodaje.
Dla chorych z aHUS i PNH nadzieja w tym, że zostanie ustanowiony program lekowy ekulizumabu. Choć z pewnością nie rozwiąże on wszystkich problemów związanych z tymi rzadkimi, ale sprawiającymi wiele trudności diagnostyczno-leczniczych, chorobami układu dopełniacza. Te kryją w sobie jeszcze wiele tajemnic.