Koksyby - nowa generacja niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Środkami najczęściej stosowanymi w chorobach reumatycznych są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), których działanie jest objawowe i krótkotrwałe, ale efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny pozwala milionom chorych na funkcjonowanie w życiu codziennym. Ze stosowaniem NLPZ wiążą się jednak różne niepożądane działania, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego, co znacznie komplikuje proces leczenia, podwyższa jego koszty, zagrażając zdrowiu i życiu pacjenta.


Fot. Thinkstock

Mechanizm działania NLPZ polega na hamowaniu aktywności enzymu, którego działanie prowadzi do wytwarzania prostaglandyn – cyklooksygenazy (COX). W 1989 r. ustalono, że istnieją co najmniej dwie izoformy tego enzymu. COX-1 (syntetaza prostaglandyny H1) jest enzymem konstytutywnym – występuje w warunkach fizjologicznych, jest stale produkowany przez większość komórek, reguluje prawidłowe procesy komórkowe i jest stymulowany przez hormony i czynniki wzrostu.

Większość działań niepożądanych NLPZ wiąże się z zahamowaniem aktywności COX-1. Natomiast druga izoforma – COX-2 (syntetaza prostaglandyny H2) jest enzymem indukowanym, np. przez cytokiny prozapalne, wywołując wzrost jego ekspresji w tkankach. W warunkach prawidłowych w większości tkanek COX-2 występuje w bardzo małym stężeniu lub nie jest wykrywany, a w dużych ilościach tworzy się w środowisku zapalnym. Zahamowanie aktywności COX-2 wiąże się z efektem przeciwzapalnym NLPZ. Zaobserwowano jednak, że COX-2 występuje w pewnych ilościach również w warunkach fizjologicznych: w mózgu (głównie korze mózgowej i hipokampie) wpływając na czynność ośrodkowego układu nerwowego; w układzie rozrodczym kobiet wpływając na przebieg cyklu owulacyjnego i implantację zapłodnionej komórki jajowej; w nerce, gdzie odgrywa rolę w zachowaniu równowagi wodno-elektrolitowej.

Wszystkie tradycyjne, dotychczas szeroko stosowane NLPZ, jak diklofenak, ketoprofen, ibuprofen, naproksen i inne, hamują obie izoformy COX. Dzięki zahamowaniu aktywności COX-2 wywołują efekt przeciwzapalny, jednak w związku z zahamowaniem COX-1 pojawiają się niekorzystne działania uboczne.

Dzięki licznym badaniom udało się stworzyć nową grupę NLPZ, które hamują COX-2. Można wśród nich wyróżnić: preferencyjne (względnie selektywne) oraz wybiórcze (selektywne) inhibitory COX-2.

Do preferencyjnych inhibitorów COX-2 zalicza się: etodolak, nabumeton, nimesulid i meloksykam. Leki te w zakresie dawek terapeutycznych (zwłaszcza przy stosowaniu wyższych dawek) hamują COX-1 w różnym stopniu, jednak mniejszym niż tradycyjne NLPZ.

Przedstawicielami wybiórczych inhibitorów COX-2, które nie wpływają na aktywność COX-1 w pełnym zakresie dawek terapeutycznych, są rofekoksyb i celekoksyb. Przy stosowaniu tych leków znamiennie rzadziej dochodzi do uszkodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego niż podczas leczenia innymi NLPZ. Równocześnie we wszystkich badaniach klinicznych wykazano, że są one równie skuteczne jak stosowane dotychczas tradycyjne NLPZ. Opublikowane dane wskazują, że rofekoksyb i celekoksyb są w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (chzs) równie skuteczne jak ibuprofen (2400 mg/d), diklofenak (150 mg/d) czy naproksen (1000 mg/d), biorąc pod uwagę siłę działania przeciwbólowego oraz ocenę jakości życia i ocenę czynnościową chorych.

Bezpieczeństwo stosowania obu leków oceniano w badaniach klinicznych, stwierdzając, że objawy takie, jak dyspepsja, ból brzucha, nudności występowały nieco częściej niż w grupie placebo, jednak rzadziej niż w przypadkach innych porównywanych NLPZ. Wykonywano także badania endoskopowe, oceniające częstość uszkodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego. Wykazano, że podczas 12-tygodniowego leczenia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (rzs) celekoksybem w dawkach 100, 200 i 400 mg dwa razy dziennie – częstość występowania owrzodzeń wynosiła około 4% i nie różniła się od częstości zanotowanej podczas podawania placebo. Jednocześnie u 26% chorych leczonych naproxenem w dawce 500 mg dwa razy dziennie wystąpiło owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy. Podobne badania przeprowadzono z rofekoksybem. Zanotowano, że podczas 24-tygodniowego leczenia chorych z chzs rofekoksybem w dawce 25 i 50 mg dziennie częstość występowania owrzodzeń żołądka i dwunastnicy wynosiła 4-7% i była zbliżona do częstości uzyskanej przy podawaniu placebo. Natomiast ibuprofen podawany w dawce 800 mg trzy razy dziennie powodował istotne owrzodzenia u ponad 26% chorych.

Koksyby zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia w chzs, w leczeniu rzs zaaprobowany został już celekoksyb. Pozytywnymi wnioskami zakończyły się kliniczne badania zastosowania rofekoksybu w tej chorobie, ale lek ten – w tym zastosowaniu – oczekuje jeszcze na rejestrację.

Celekoksyb i rofekoksyb są równie skuteczne w zwalczaniu bólu jak tradycyjne NLPZ. W badaniach klinicznych dowiedziono jednak, że są znacznie bezpieczniejsze niż dotychczas stosowane NLPZ – pod względem częstości uszkodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego, a także powikłań wrzodowych, takich jak: krwawienia, perforacje i niedrożność przewodu pokarmowego. Prowadzone są w dalszym ciągu badania, które ocenią długoterminowe efekty leczenia koksybami – lekami dającymi niewątpliwie nową, obiecującą perspektywę w leczeniu bólu i objawów zapalenia.

Leki te weszły już do powszechnego stosowania w Polsce i gdyby na przeszkodzie nie stała wysoka dotychczas cena (nie są refundowane), prawdopodobnie w znacznym stopniu wyparłyby z rynku klasyczne NLPZ.

Stosując selektywne inhibitory COX-2, należy pamiętać, że nie mają one zdolności blokowania COX-1 w płytkach krwi, a co za tym idzie – działania przeciwkrzepliwego. Obowiązuje więc zasada, że w przypadkach konieczności profilaktyki przeciwko zawałom serca, udarom czy innym procesom zakrzepowym, wymagane jest oprócz przyjmowania koksybu stosowanie małych dawek aspiryny. Należy również pamiętać o występowaniu COX-2 w niektórych narządach w warunkach fizjologicznych. Chociaż ich działanie na nerki czy mięsień macicy jest mniejsze niż klasycznych NLPZ, powinno się unikać stosowania koksybów w przypadkach niewydolności nerek i podczas porodu.

Kilka dalszych środków farmakologicznych o własnościach inhibitorów COX-2 znajduje się w fazie zaawansowanych badań klinicznych. Jednocześnie rośnie doświadczenie kliniczne stosowania koksybów dopuszczonych już do sprzedaży. Najbliższe lata pokażą, jakie będą dalsze losy i znaczenie koksybów, ale już dziś pojawienie się tych leków można uznać za przełom w leczeniu bólu i procesów zapalnych.