nr 71-72 (3066-3067);    13-17 września 2001

• Grypa - wciąż powracający problem zdrowotny
  - doc. dr hab. n. med. Eugeniusz Małafiej
  
  

  Epidemie

  Grypa - influenza jest chorobą opisywaną od dawna. Już w opisach Hipokratesa niektórzy próbowali dostrzec grypę, jednak w opinii historyków brak na to dowodów.
  
  Pierwszy opis epidemii grypy pochodzi z 1510 roku. Epidemia rozprzestrzeniła się z Malty, obejmując kraje kontynentu europejskiego: Włochy, Hiszpanię, Francję, a następnie kraje Europy północnej. Ówcześni lekarze traktowali grypę jako nową, wcześniej nie znaną sprawę chorobową. Bardzo dokładny opis dotyczy epidemii, która wystąpiła w 1580 r. Zachorowalność była ogromna, śmiertelność jednak minimalna; dotyczyła tylko tych regionów, w których stosowano upusty krwi jako rutynową metodę leczenia. Bardzo wysoką śmiertelność zarejestrowano we Włoszech i Hiszpanii - tam upusty zlecano powszechnie. Była to właściwie pandemia, bowiem poza kontynentem europejskim obszar zachorowań obejmował również Afrykę i Azję.
  
  W 1647 r. odnotowano epidemię grypy w Ameryce. W drugiej połowie XVII wieku wystąpiły cztery epidemie grypy w Anglii. O tyle jest to godne uwagi, iż z tego okresu pochodzą doskonałe opisy kliniczne choroby, poczynione przez Willisa i Sydenhama.
  
  Również i w następnych latach większość krajów Europy nawiedzana była przez występujące okresowo epidemie grypy. Wśród ważniejszych należy odnotować wystąpienie w latach 1729-1730 dużej pandemii grypy na terenie Rosji. Charakteryzowała się ona wtórną falą zachorowań, które wystąpiły po dwóch latach i objęły większość krajów Europy. Do Polski zachorowania dotarły w listopadzie 1732 r. W 1733 r. pandemia objęła Amerykę oraz Afrykę. Jak z ówczesnych zapisków wynika: Zachorowalność była olbrzymia, wspominano nawet, że często chorowały zwierzęta domowe. Śmiertelność natomiast była mała. "Modna choroba" miała za ofiary tylko ludzi starych i osłabionych. W tym właśnie okresie prawdopodobnie powstały nazwy "influenca" i "grypa".
  
  Za największą inwazję grypy w XVIII wieku uznaje się pandemię z lat 1781-1782. Chorobę nazywano "katarem błyskawicznym": na jesieni zanotowano pierwsze przypadki w Indiach, w grudniu już w Rosji, w styczniu 1782 roku w Petersburgu, w lutym w Finlandii, następnie fala epidemii przeszła przez Polskę, Danię, Niemcy, Szwecję, Anglię, Austrię, Holandię, Francję, Hiszpanię, wreszcie Italię. Zachorowalność była olbrzymia, w wielu miastach chorowała prawie cała ludność.
  
  W XVIII wieku daje się już zauważyć tendencję do międzynarodowego porozumiewania się autorów w sprawie występujących epidemii, widoczny jest też wyraźny postęp w ujęciu naukowym tej choroby. Używając współczesnego języka, można mówić o zaczątkach informacyjnej globalizacji. Ciekawe są pochodzące z tego okresu rozważania nad czynnikiem etiologicznym - doszukiwano się przyczyn miazmatycznych czy też "konstytucji kataralnej", złego wpływu księżyca lub komet; bardziej "naukowo" brzmiały rozważania na temat "procesu intoksykacyjnego atmosfery" albo przesycenia jej elektrycznością.
  
  Największa i najlepiej naukowo opracowana epidemia przypada na lata 1889-1892. Był to już okres rozkwitu ery bakteriologicznej. Pandemii tej zawdzięczamy dokładne badania kliniczne, epidemiologiczne i bakteriologiczne. Warto podkreślić, iż cechy kliniczne odpowiadały całkowicie opisom znanym z poprzednich epidemii i pandemii.
  
  W 1891 roku, po długotrwałych i żmudnych badaniach, Pfeifferowi udało się wyosobnić z przypadków grypy trudno dającą się hodować drobniutką pałeczkę, którą nazwał Bacillus influenzae i potraktował jako zarazek tej choroby. Wcześniej, bo już w 1890 roku, pałeczkę tę w materiale sekcyjnym dostrzegł nasz rodak - Odo Bujwid. Odkrycie B. influenzae zostało w krótkim czasie uznane za rozstrzygnięcie problemu etiologii grypy. W późniejszym okresie zaczęły się jednak pojawiać głosy krytyczne: w wielu epidemiach nie udawało się znaleźć pałeczki Pfeiffera albo też można było stwierdzić jej obecność tylko w niewielkim odsetku przypadków, podczas gdy - odwrotnie - wykrywano ją w przypadku innych chorób, a nawet u ludzi zdrowych. Spory co do etiologicznego znaczenia pałeczki Pfeiffera toczyły się jeszcze przez wiele lat. Skończyły się wraz ze stwierdzeniem wirusowego charakteru grypy.
  
  Ostatnia ogromna pandemia grypy, obejmująca obszar wszystkich kontynentów globu ziemskiego, wystąpiła w okresie I wojny światowej. Wielu badaczy przyjmuje, że pierwsze przypadki zachorowań grypowych wystąpiły w 1915 r. w Stanach Zjednoczonych. Właściwa pandemia rozpoczęła się jednak w roku 1918. Ognisko wyjściowe należy najprawdopodobniej lokalizować w portach francuskich, do których przybywały kontyngenty wojsk amerykańskich. Choroba odznaczała się bardzo złośliwym charakterem. Z Francji szybko rozprzestrzeniła się na cały świat. Nazwa "grypa hiszpańska" lub "hiszpanka" powstała przypadkowo: cenzura państw prowadzących wojnę zabraniała pisać o wybuchu epidemii, tak więc pierwsze wiadomości o niej opinia światowa otrzymała z prasy hiszpańskiej. Charakterystyczną cechą tej pandemii, odróżniającą ją od innych, był fakt szczególnego zagrożenia osób młodych, zwłaszcza w wieku 20-40 lat, podczas gdy w epidemiach poprzednich największa śmiertelność dotyczyła ludzi w starszym wieku. Oblicza się, że zachorowało prawdopodobnie 550 milionów ludzi, a zmarło przeszło 20 milionów; według innych źródeł - nawet 25 milionów. Jest to śmiertelność o wiele większa niż na skutek działań wojennych we wszystkich armiach I wojny światowej.

  Wirus

  Wirus grypy wyizolowano w 1933 roku. Ten niezaprzeczalny sukces związany jest z badaczami brytyjskimi: Smithem, Andrewsem, Laidlowem. Wrażliwym zwierzęciem laboratoryjnym okazały się fretki. Infekcję wywoływano zakażając zwierzęta popłuczynami z jamy nosowo-gardłowej chorych na grypę. Zwrócono przy tym uwagę na fakt zakaźności popłuczyn, mimo sączenia przez filtry bakteryjne. Wirus można było namnażać w płynie owodniowym i na błonie kosmówkowo-omoczniowej jaja kurzego, jak również w płynie omoczniowym. Ta ostatnia metoda okazała się szczególnie prosta i dawała tak znaczne ilości wirusa, że zastosowano ją w swoim czasie do wyrobu szczepionek. Po przebyciu zakażenia fretki i myszy stawały się odporne na ponowne zakażenie, a w ich krwi znajdowano przeciwciała zobojętniające wirus - nazwano je neutralizynami. Stosowanie techniki krzyżowego zakażenia i neutralizacji pozwoliło stwierdzić istnienie różnych pod względem antygenowym szczepów wirusa grypy.
  
  W 1940 r. w Ameryce Francis i Magill wyosobnili - niezależnie od siebie - dwa szczepy o identycznych cechach antygenowych. Różniły się one całkowicie pod względem serologicznym od szczepów brytyjskich i innych, wyosobnionych do tego czasu. Szczepy Francisa i Magilla nazwano wirusami grypy B, wyhodowane zaś poprzednio - wirusami A.
  
  Wielkość wirusa grypy wynosi 80-120 nm. Metodą ultrafiltracji określono ją już w 1936 roku (Elford i współpracownicy). Wynik potwierdzono w badaniach z użyciem mikroskopu elektronowego, ustalono przy tym, iż cząsteczki wirusa posiadają kształt kulisty; wykryto również postacie pałeczkowate i nitkowate.
  
  Wirus zaliczany jest do grupy ortomiksowirusów. W jego części rdzeniowej znajduje się jednoniciowy kwas nukleinowy - RNA oraz rozpuszczalny antygen nukleoproteinowy - NP. Właśnie w zróżnicowaniu budowy antygenu nukleoproteinowego tkwi istota podziału wirusa na typ: A, B i C. Nukleokapsyd otoczony jest lipidową otoczką, pod którą znajduje się warstwa białkowa - matriks. Otoczka lipidowa inkrustowana jest dwoma rodzajami wypustek polipeptydowych, charakterystycznych dla wirusa grypy. Mają one aktywność enzymatyczną: hemaglutyniny (HA) oraz neuraminidazy (NA). Odmienność w ich budowie antygenowej jest podstawą podziału wirusa grypy na podtypy serologiczne. W przypadku wirusa A oznacza się je literami i cyframi, np. H₁N₁, H₂N₂.
  
  Szeroko prowadzone badania genetyczne wskazują na ewolucję i znaczną zmienność antygenową szczepów izolowanych w poszczególnych latach z kolejnych epidemii oraz okresów między epidemiami. Z badań tych wynika, że istotną cechą biologii wirusów grypy jest pojawianie się w przyrodzie co pewien czas (10-15 lat) ich nowych podtypów o zmienionych, zupełnie innych niż wcześniej poznane, właściwościach antygenów powierzchniowych. Zmiany antygenowe dużego stopnia przyjęto określać mianem przeskok antygenowy (antigenic shift). Właśnie w następstwie takich zmian spotykamy nowe podtypy wirusa odpowiedzialne za pandemie grypy u człowieka. Ilustruje to poniższe zestawienie:
  • w 1929 r. pojawił się podtyp H₀N₁ - epidemia lat 1929-1947,
  • w 1946 r. podtyp H₁N₁ - epidemia lat 1946-1957,
  • w 1957 r. podtyp H₂N₂ odpowiedzialny za epidemię "grypy azjatyckiej",
  • w 1968 r. podtyp H₃N₂ - epidemia grypy "Hongkong".
  Obok tych "dużych" zmian antygenowych występują ponadto drobne zmiany antygenów powierzchniowych określane jako ślizg antygenowy (antigenic drift). Zachodzą one w sposób ciągły i są wynikiem punktowych mutacji, które prowadzą do zmiany epitopów.
  
  Obydwa zjawiska: przeskok i ślizg antygenowy ułatwiają wirusom reinfekcje grypowe oraz utrudniają opanowanie grypy na drodze masowych szczepień. Po przygotowaniu szczepionki okazuje się zwykle, że dokonała się w wirusie zmiana właściwości antygenowych i szczepionka jest mało skuteczna.
  
  Można zatem stwierdzić, że na epidemiologiczny obraz choroby rzutuje olbrzymia zmienność antygenowa wirusów i brak krzyżowej odporności po przechorowaniu. Zmienność aktualnie występujących wirusów grypy znajduje się pod ciągłym nadzorem WHO. Jest to rezultat utworzenia sieci referencyjnych laboratoriów monitorujących występowanie lokalnych szczepów wirusa na całym świecie. W Polsce Ośrodek ds. Grypy Światowej Organizacji Zdrowia, kierowany przez prof. dr. hab. L. Brydaka znajduje się w Państwowym Zakładzie Higieny. Program ten pozwala każdego roku aktualizować dobór szczepów wirusa, wykorzystywanych do przygotowania szczepionek

  Diagnostyka

  Kluczowym momentem w badaniach nad grypą okazało się wykrycie zlepnego działania wirusów na krwinki czerwone. Szczególnie intensywnie działanie to przejawiało się w odniesieniu do krwinek kury, człowieka i świnki morskiej. Spostrzeżenie niniejsze było podstawą opracowanego w 1941 roku odczynu hemaglutynacji - znanego później pod nazwą odczynu Hirsta. W wyniku wprowadzenia pojęcia jednostki hemaglutynacyjnej, odczyn Hirsta stał się narzędziem pozwalającym na ilościowe oznaczanie wirusów grypy. Był to istotny postęp w metodyce opracowania odczynów serologicznych, jak również w procesie wytwarzania szczepionek.
  
  Modyfikacją odczynu hemaglutynacji jest odczyn zahamowania hemaglutynacji. Zyskał on ogromne znaczenie w diagnostyce, pozwala bowiem określić w badanej surowicy miano przeciwciał dla wirusów grypy. Podobnie jak w przypadku innych badań serologicznych wymagane jest w tym wypadku badanie dwóch próbek surowicy pochodzących od tego samego pacjenta, tzw. surowic parzystych - jedną próbkę należy pobrać w początkowym okresie choroby, następną po upływie co najmniej tygodnia. Minimum czterokrotny wzrost miana przeciwciał jest potwierdzeniem naszych przypuszczeń o czynnej sprawie chorobowej. W przypadku pojedynczego badania wykonanego po okresie rozwoju choroby można jedynie wnioskować o przebytym zakażeniu, na podstawie wysokiego miana przeciwciał.
  
  Stosowanie technik immunoenzymatycznych oraz posługiwanie się przeciwciałami monoklonalnymi pozwoliło na opracowanie bardzo precyzyjnych odczynów, które znalazły zastosowanie również w diagnostyce grypy. W ramach typowej diagnostyki szpitalnej jesteśmy w stanie wykryć przeciwciała w poszczególnych klasach immunoglobulin. Warto więc wiedzieć, że we wczesnych stadiach grypy A pojawiają się przeciwciała w klasie IgM już u 36% pacjentów, a w nieco późniejszym okresie występują u 86% zakażonych. Badanie jest szczególnie pożyteczne, gdy są trudności z uzyskaniem właściwej wydzieliny z dróg oddechowych. Zarówno przeciwciała IgM, jak i IgA osiągają najwyższy poziom w drugim tygodniu choroby. Potem obserwujemy spadek ich miana.
  
  Przeciwciała klasy IgG u 60% pacjentów można wykryć już w 7.-8. dniu od momentu zakażenia, a u 85% w 21.-30. dniu choroby. W ciągu dalszych 4-7 tygodni stwierdza się narastanie ich miana.
  
  Bardzo przydatna w diagnostyce grypy jest metoda PCR, która pozwala na wykrywanie oraz określanie typów i podtypów wirusów A i B oraz klonowanie białek membranowych.

  Profilaktyka

  W definicjach podręcznikowych grypa określana jest jako swoista, ostra choroba wirusowa układu oddechowego charakteryzująca się gorączką, katarem, kaszlem, bólem głowy, złym samopoczuciem, zapaleniem błon śluzowych układu oddechowego. Zwykle występuje w postaci epidemii. W ciężkich przypadkach może powodować wyczerpanie, nieżyt krwotoczny oskrzeli, zapalenie płuc i niekiedy zgon.
  
  Ciężki przebieg choroby spodziewany jest wśród pacjentów podwyższonego ryzyka. Szczególnie często w grupie tej występują powikłania grypowe. O pacjentach tych należy pamiętać, planując akcję szczepień.
  
  Po przebyciu grypy występuje odporność jedynie na reinfekcję spowodowaną tym samym typem serologicznym i częściowa tylko odporność na warianty powstałe na skutek zmian antygenowych. Szczepionki zawierające dominujące szczepy wirusów grypy przyczyniają się do znacznego zmniejszenia zakażeń wśród szczepionej populacji, pod warunkiem, że zarówno szczepy użyte do immunizacji, jak i dzikie zakażające w danej chwili są takie same. Mniejszą skuteczność uodpornienia uzyskuje się w przypadku zmian w antygenach wirusowych. W momencie pojawienia się znaczącej mutacji antygenowej szczepionka nie daje istotnej ochrony.
  
  Opracowano obecnie kilka wersji szczepionek: mogą one zawierać zabite całe cząstki wirusa, jego podjednostki, częściowo oczyszczoną hemaglutyninę wirusa lub dezintegrowane składniki wirionów. W trakcie badań znajdują się odzjadliwione żywe szczepionki wirusowe, podawane donosowo. Korzystne działanie tych szczepionek związane jest z indukcją swoistych przeciwciał wydzielniczych we wrotach zakażenia.

  Szczepienia

  Analizując wskazania do szczepień, należy mieć na względzie, iż są one szczególnie ważnym elementem ochronnym dla osób z chorobami serca, układu oddechowego, innymi chorobami o charakterze przewlekłym oraz osób sprawujących opiekę nad chorymi w szpitalu lub w domu. Osobne znaczenie ma ochrona kobiet w ciąży, szczególnie w świetle wciąż dyskutowanego związku schizofrenii z zakażeniem grypowym płodu. Tak więc kobiety w 3. trymestrze ciąży, przypadającym na okres zimowy, również powinny być poddane szczepieniu. Immunizacja powinna być stosowana jesienią, dzięki temu bowiem miana przeciwciał będą najwyższe w czasie szczytowych miesięcy zachorowań grypowych.
  
  Stosując szczepionkę należy wiedzieć, że osoby bez uprzedniej ekspozycji na grypę nabywają odporność w okresie dwóch tygodni od momentu zaszczepienia. Szczegółowe wskazania do szczepień przeciw grypie ilustruje poniższe zestawienie:

  Wskazania do szczepień przeciw grypie

  • Dorośli (wiek > 64 lat)
  • Choroby układu krążenia
  • Choroby układu oddechowego
  • Stany obniżonej odporności
  • Choroby serca pochodzenia reumatycznego
  • Gruźlica
  • Astma
  • Rozstrzenie oskrzeli
  • Choroby nerek
  • Cukrzyca insulinozależna
  • Choroby nerwowo-mięśniowe
  • Niedokrwistość sierpowata
  • Ciąża

  Ze wskazań epidemiologicznych należy szczepić:

  • pracowników służby zdrowia, szkolnictwa, handlu, transportu, budownictwa,
  • osoby narażone na kontakty z dużą liczbą ludzi lub pracujące na otwartej przestrzeni.
  Wirus grypy typu A zmienia w każdym roku budowę antygenową. Wymaga to doszczepiania przeciw szczepom zawierającym nowe warianty antygenowe. Ponieważ epidemie grypy występują pod koniec grudnia lub w środku zimy, zaleca się dokonanie szczepień jesienią. Zaszczepiony powinien być każdy, kto chce uniknąć zakażenia. Szczególnie zalecane są szczepienia osób zaliczanych do grupy ryzyka wystąpienia powikłań pogrypowych.

  Czy należy szczepić?

  Z analiz przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych wynika, że na terenie USA od 1957 r. odnotowano 19 epidemii grypy. Dwie spośród nich były szczególnie groźne - przyczyniły się do ponad 40 tys. zgonów. Śmiertelność dotycząca osób w wieku 65 lat i starszych wynosiła ponad 90%. W grupie tej obserwowano bardzo czytelny związek śmiertelności z występowaniem przewlekłych chorób układu krążenia i układu oddechowego. Epidemia grypy spowodowała wyraźny wzrost liczby pacjentów wymagających leczenia szpitalnego z powodu chorób dróg oddechowych; dotyczyło to wszystkich grup wiekowych. Z powodu grypowego lub pogrypowego zapalenia płuc następowało 67 tys. zgonów rocznie. Śmiertelność dotyczyła osób w wieku 18-64 lat. Liczba wizyt lekarskich spowodowanych zachorowaniami z powodu grypy wzrosła o 150-450%. Pośrednie skutki, w których należy uwzględnić efekt ekonomiczny absencji chorobowej z powodu grypy, szacuje się na 12-14 miliardów dolarów rocznie.
  
  Zastosowanie szczepionki przeciwgrypowej u czynnych zawodowo dorosłych spowodowało zmniejszenie ostrych przypadków infekcji grypowych w 40-70%; u osób starszych zachorowalność obniżyła się o 72%, a śmiertelność o 87%. Szczegółowe dane wskazują, że użycie szczepionki w grupie dorosłych czynnych zawodowo wpłynęło na obniżenie o 25% liczby przypadków ostrych infekcji górnych dróg oddechowych, redukcję o 43% dni absencji chorobowej z powodu stanów gorączkowych występujących w przebiegu grypy oraz spowodowało zmniejszenie o 44% liczby wizyt lekarskich.
  
  Ocena skutków ekonomicznych zastosowania szczepień przeciwgrypowych jest zagadnieniem bardzo złożonym, zależnym od wielu czynników, wśród których decydującym jest trafność doboru szczepów szczepionkowych w stosunku do szczepów odpowiedzialnych za zachorowania spotykane na danym terenie. Stąd też brak precyzji w szacunkach korzyści finansowych - w ocenie badaczy każdy dolar zainwestowany w szczepionkę prowadził do oszczędności rzędu od 2 do 46 dolarów. Badanie wymaga jednak zdefiniowania szeregu problemów, dalszych obserwacji i kolejnych wyliczeń.
  
  
  Doc. dr hab. n. med. Eugeniusz Małafiej,
  Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi