nr 38-41 (3033-3036);    17-28 maja 2001

• Hormonalna terapia zastępcza a ryzyko nowotworów - dr n. med. Tomasz Stetkiewicz
  
  
  Hormonalna terapia zastępcza - HTZ (ang. Hormonal replacement therapy - HRT) polega na stosowaniu preparatów z grupy estrogenów i gestagenów jako substytucji wygasłej aktywności hormonalnej jajników. Wraz ze starzeniem się społeczeństwa coraz więcej kobiet wchodzi w wiek menopauzalny, coraz częściej też stosują one substytucję hormonalną.
  
  W 1995 roku w Stanach Zjednoczonych odsetek kobiet przyjmujących hormonalną terapię zastępczą wynosił 34%, w Niemczech 19%, a we Francji 17%.
  
  Cele HTZ można podzielić na dwie kategorie: krótkoterminowe i odległe. Krótkoterminowym celem HTZ jest zniesienie lub złagodzenie niektórych objawów menopauzalnych, takich jak np. objawy naczynioruchowe, zmiany nastroju, depresje, a celem odległym - zapobieganie późnym objawom niedoboru estrogenów (głównie osteoporozie, chorobie wieńcowej, zmianom zanikowym układu moczowo-płciowego, zmianom zwyrodnieniowym stawów, atrofii skóry i błon śluzowych, chorobie Alzheimera).
  
  Terminem właściwym do rozpoczęcia HTZ jest okres wystąpienia objawów klinicznych niedoboru estrogenów lub stwierdzenie odpowiednich stężeń hormonów jajnika w surowicy krwi (folikulostymulina - FSH >30 U/l, estradiol <30 pg/l).
  
  Przy kwalifikacji do hormonalnej terapii zastępczej konieczne jest uwzględnienie wskazań i przeciwwskazań do tego rodzaju postępowania terapeutycznego oraz prowadzenie terapii pod stałą kontrolą lekarza.
  
  Istnieją następujące wskazania do hormonalnej terapii zastępczej:
  • przedwczesna menopauza,
  • nasilone objawy zespołu klimakterycznego,
  • depresja i inne zmiany sfery psychicznej związane z menopauzą,
  • sztuczna przedwczesna menopauza, jeżeli nie jest następstwem leczenia raka sutka lub trzonu macicy,
  • osteoporoza lub duże ryzyko jej wystąpienia,
  • zwiększone ryzyko choroby wieńcowej,
  • profilaktyka choroby Alzheimera.
    
    Jako bezwzględne przeciwwskazania do hormonalnej terapii zastępczej wymienia się:
  • ciężkie uszkodzenie wątroby,
  • czynną chorobę zakrzepowo-zatorową,
  • nowotwory estrogenozależne (rak sutka, rak endometrium),
  • otosklerozę.
  Obecnie na świecie panuje zgodność co do korzyści wynikających z terapii substytucyjnej. Z drugiej strony - podnoszone są jednak niekorzystne aspekty długotrwałego stosowania hormonalnej terapii zastępczej, dotyczące ryzyka onkologicznego i choroby zakrzepowo-zatorowej. Dlatego wiele kobiet, którym proponowana jest HTZ, rozważa korzyści i niebezpieczeństwa stosowania tej terapii.
  
  Z badań ankietowych wynika, że drugą najczęstszą przyczyną przerwania HTZ (po nieregularnych plamieniach i krwawieniach w trakcie terapii) jest obawa przed nowotworami, szczególnie rakiem sutka.

  HTZ a rak sutka

  Rak sutka jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet we wszystkich rozwiniętych krajach (oprócz Japonii). Wg materiałów WHO, pod koniec lat osiemdziesiątych na świecie dochodziło do 720 000 nowych zachorowań. Stanowiły one do 19% wszystkich przypadków raka. Częstość zgonów z powodu raka sutka specyficzna, dla wieku, wzrasta aż do 50. roku życia, następnie utrzymuje się na tym samym poziomie i potem zaczyna wzrastać w wolniejszym tempie.
  
  Rak sutka jest nowotworem estrogenozależnym. Jednocześnie udowodniono, że szczyt aktywności mitotycznej w komórkach gruczołów piersiowych występuje wtedy, gdy poziomy progesteronu są najwyższe. Może to świadczyć o synergistycznym, w stosunku do estrogenów, działaniu progesteronu przyspieszającego proliferację komórek w tkance gruczołów piersiowych.
  
  Związek pomiędzy stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej a ryzykiem raka sutka jest nadal tematem kontrowersyjnym. Istnieją wystarczające dowody, potwierdzające niewielki wzrost ryzyka raka sutka przy długotrwałej substytucji estrogenowej (dłuższej niż 5 lat). Jest to wniosek z najczęściej przytaczanego badania - Nurses' Health Study. Ostatnie doniesienia z tego badania obejmują 16-letni okres kontroli pacjentek. Z analizy tej wynika, że kobiety, które stosowały HTZ w przeszłości (nawet przez okres dłuższy niż 10 lat) nie wykazują zwiększonego ryzyka rozwoju raka sutka. Natomiast ryzyko względne dla kobiet obecnie przyjmujących estrogeny określono na 1,46 (1,22-1,74) przy okresie 5-9 lat stosowania tej terapii i 1,46 (1,20-1,76) przy czasie stosowania HTZ przekraczającym 10 lat.
  
  Przy krytycznej ocenie tego badania należy zwrócić uwagę na kilka istotnych czynników mogących zawyżać otrzymane wyniki. U kobiet stosujących HTZ większą wykrywalność raka sutka można tłumaczyć tym, że były one poddawane częstszym badaniom. Wykonywano u nich 14% częściej mammografię niż u kobiet nigdy nie stosujących HTZ. Charakterystyka badanych grup była niejednolita. Grupa kobiet przyjmujących wówczas preparaty estrogenowe różniła się od grupy kobiet ich nie stosujących (wywiad dotyczący zmian łagodnych sutka, jedna lub dwie ciąże w wywiadzie, menarche w wieku 13 lat lub wcześniej, współczynnik masy ciała - BMI wynoszący 21-23). W badaniu nie uwzględniono także niektórych czynników ryzyka raka sutka, np. spożywania alkoholu.
  
  Na drugim biegunie znajduje się szereg doniesień nie wykazujących wpływu stosowania HTZ na zwiększenie ryzyka raka sutka. W badaniu obejmującym 1686 kobiet i grupę kontrolną liczącą 2077 pacjentek, przeprowadzonym we wschodniej części Stanów Zjednoczonych, względne ryzyko raka sutka dla kobiet obecnie stosujących HTZ było nieistotne statystycznie i wynosiło 1,1 (0,7-1,6), a dla okresu stosowania tej terapii dłuższego niż 15 lat wynosiło 0,9 (0,4-1,9).
  
  Podobnie badania przeprowadzone w Kanadzie, w Toronto, nie udowodniły zwiększonego ryzyka zachorowania na raka sutka ani u kobiet przyjmujących HTZ obecnie, ani w przeszłości, nawet gdy okres substytucji hormonalnej przekraczał 15 lat.
  
  Z kolei amerykańskie badania z Waszyngtonu nie wykazały wzrostu ryzyka raka sutka podczas długotrwałej hormonalnej terapii zastępczej stosowanej obecnie lub w przeszłości, zarówno estrogenowej, jak i estrogenowo-progestagenowej. To prowadzone na wielką skalę badanie nie potwierdziło wniosków płynących z Nurses' Health Study o zwiększonym ryzyku raka sutka u kobiet aktualnie stosujących HTZ, nawet przy długotrwałym jej stosowaniu.
  
  Podobne rezultaty otrzymano w prospektywnym badaniu The Iowa Women's Health Study. Co więcej, nawet w grupie z obciążającym wywiadem rodzinnym dotyczącym raka sutka nie stwierdzono zwiększonego ryzyka powstania tego nowotworu przy okresie stosowania HTZ przekraczającym 5 lat.
  
  Prospektywne badania prowadzone przez National Cancer Institute udokumentowały tylko zwiększenie ryzyka raka sutka in situ (nieinwazyjnego), co prawdopodobnie było odzwierciedleniem lepszego nadzoru nad kobietami przyjmującymi HTZ.
  
  W 1997 roku zespół epidemiologów zaprosił do współpracy wszystkich badaczy zajmujących się wpływem HTZ na ryzyko raka sutka (51 badań) w celu udostępnienia przez nich własnych wyników badań i stworzenia reanalizy piśmiennictwa opartej na bardziej rygorystycznych zasadach niż standardowe metaanalizy. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer opublikowała następujące wnioski:
  • Kobiety stosujące HTZ w przeszłości (dłużej niż 5 lat) nie wykazują istotnego statystycznie, zwiększonego względnego ryzyka raka.
  • Dla kobiet stosujących aktualnie HTZ przez 5 lub więcej lat ryzyko względne wynosi 1,35 (1,21-1,49) i wzrasta wraz z wydłużaniem okresu terapii o ok. 2,3% rocznie.
  • U kobiet stosujących aktualnie lub ostatnio HTZ wykrywano przeważnie zlokalizowane postacie raka sutka (bez przerzutów).
  • Brak wpływu pozytywnego wywiadu rodzinnego na ryzyko względne raka sutka u kobiet przyjmujących substytucję hormonalną.
  • Estrogeny podawane doustnie powodują tzw. efekt wątrobowo-komórkowy (wzrost stężenia w surowicy białka wiążącego steroidy płciowe - SHBG oraz insuline-like growth factor I - IGF-I), protekcyjny w stosunku do tkanki gruczołowej sutka.
  W powyższej analizie brakuje danych dotyczących ryzyka raka sutka w grupie kobiet przyjmujących preparaty wyłącznie estrogenowe w porównaniu z grupą stosującą terapię złożoną estrogenowo-progestagenową. Wyniki takich porównań przedstawiają prowadzone obecnie szwedzkie badania. Stwierdzają one wyższe ryzyko względne raka sutka przy stosowaniu terapii złożonej w porównaniu z terapią wyłącznie estrogenami. Dane te dotyczą okresu stosowania HTZ dłuższego niż 10 lat.
  
  Kobiety kwalifikowane do hormonalnej terapii zastępczej powinny mieć wykonane badanie palpacyjne piersi oraz zlecone badanie mammograficzne. W czasie stosowania HTZ wytyczne co do kontroli gruczołów piersiowych są takie same jak w pozostałej części populacji. Każda kobieta stosująca HTZ powinna więc przynajmniej dwa razy w roku sama zbadać obie piersi za pomocą oglądania w lustrze i obmacywania, a co najmniej raz w roku poddać się badaniu lekarskiemu. Podczas badania lekarz powinien pouczyć pacjentkę o samokontroli. Największe znaczenie dla skuteczności terapii nowotworu ma jednak wykrywanie bardzo wczesnych zmian, niedostępnych badaniu palpacyjnemu. Służy temu mammografia. Udaje się za jej pomocą rozpoznać guzy o średnicy powyżej 1cm w ponad 90% przypadków. Kontrolne badania mammograficzne powinny być wykonywane między 40. a 50. rokiem życia co 2-3 lata, a powyżej 50. roku życia co 2 lata, a najlepiej co rok.

  HTZ a rak endometrium

  Drugim najważniejszym rakiem okresu około- i pomenopauzalnego jest rak endometrium. Szczyt częstości występowania raka błony śluzowej macicy (dawniej 57. -58. rok życia) przesuwa się obecnie na 7. dekadę życia. Ponad 80% kobiet z rakiem endometrium jest w wieku pomenopauzalnym. Rocznie odnotowuje się na całym świecie około 150 000 nowych zachorowań na raka endometrium. Rak ten zajmuje 5. miejsce wśród zachorowań na raka u kobiet.
  
  Wiele czynników ryzyka raka endometrium ma związek z wysokimi poziomami endogennych estrogenów. Zarówno estrogeny endogenne, jak i egzogenne stymulują proliferację komórek endometrialnych.
  
  Aż do ostatnich lat większość kobiet w Ameryce Płn. otrzymująca terapię hormonalną stosowała tylko same estrogeny. W Europie były zlecane częściej różne kombinacje steroidowych hormonów płciowych. Dowody z różnych badań potwierdzają istnienie efektu kancerogennego na endometrium przez podawanie samych tylko estrogenów.
  
  Stosowanie estrogenów jest związane z dużym wzrostem ryzyka hiperplazji endometrium; atypowa hiperplazja jest stanem poprzedzającym raka inwazyjnego.
  
  Zmienność występowania raka endometrium w zależności od czasu i rejonu geograficznego koresponduje dobrze ze zmiennością w częstości stosowania estrogenów.
  
  Zarówno estrogeny endogenne, jak i egzogenne stymulują proliferację komórek endometrialnych, a proliferacja komórek jest stanem poprzedzającym karcinogenezę.
  
  Szereg czynników ryzyka raka endometrium jest charakteryzowanych przez ich związek z wysokimi poziomami endogennych estrogenów; te obejmują wydzielające estrogeny guzy jajnika, otyłość i jajniki policystyczne. Dodatkowo podwyższone poziomy estradiolu i estronu były stwierdzone u kobiet z rakiem endometrium.
  
  Stosowanie estrogenów zwiększa ryzyko raka endometrium. Dla stosowania ich kiedykolwiek w przeszłości, względne ryzyko wynosi 3,0 lub więcej. Ryzyko rośnie wraz z wydłużaniem się okresu ich stosowania. W porównaniu z ryzykiem u kobiet, które nigdy nie stosowały estrogenów, względne ryzyko związane z 10-15 latami ich używania jest bliskie 10. Z chwilą odstawienia terapii ryzyko się obniża, chociaż wiele badań wykazuje utrzymywanie się nadal podwyższonego ryzyka u kobiet nie leczonych.
  
  Podawane doustnie skoniugowane estrogeny i syntetyczne estrogeny zwiększają ryzyko raka endometrium. Powszechnie stosowane dawki (0,625 mg dziennie i 1,25 mg dziennie) skoniugowanych estrogenów są związane z istotnym wzrostem ryzyka raka endometrium. Zbyt mała liczba kobiet stosowała dawki niższe (0,3 mg dziennie), aby można było ocenić efekty ich działania. Ryzyko wynikające z długotrwałego przezpochwowego, przezskórnego lub domięśniowego podawania preparatów estrogenów nie było dostatecznie zbadane, ale jakikolwiek sposób podawania, w którym estrogen osiąga krążenie układowe w biologicznie istotnych stężeniach, może dawać podobny efekt w endometrium.
  
  Wiele dowodów sugeruje, że podawanie gestagenu powinno redukować zwiększone ryzyko raka endometrium związane ze stosowaniem estrogenów.
  
  Progesteron wydzielany u kobiet w okresie premenopauzalnym hamuje proliferację komórek i promuje różnicowanie komórek gruczołów endometrium.
  
  Progesteron podawany kobietom z hiperplazją endometrium jest zwykle skuteczny i doprowadza endometrium do fazy wydzielniczej lub postaci atroficznej.
  
  Kobiety, które używają środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen i gestagen mają znacznie mniejsze ryzyko raka endometrium od kobiet, które ich nie stosują.
  
  Kobiety postmenopauzalne, które otrzymują gestageny łącznie z estrogenami, wykazują mniejszą częstość występowania atypowej hiperplazji endometrium, niż te, które otrzymują tylko estrogeny.
  
  Częstość występowania raka endometrium wydaje się istotnie niższa u kobiet stosujących preparaty zawierające estrogen i gestagen niż u tych, które stosują tylko estrogen. Jakkolwiek zakres redukcji nie jest jednakowy dla wszystkich badań; redukcja ryzyka waha się od 13% do 64% ryzyka obserwowanego u osób stosujących wyłącznie estrogeny.
  
  Badania dotyczące hiperplazji endometrium sugerują, że im większa jest liczba dni, w których hormony są stosowane jak w terapii złożonej, tym większe jest prawdopodobieństwo zmniejszenia ryzyka raka endometrium. Dwa badania, które oceniały wpływ terapii złożonej wykazały, że kobiety z rakiem endometrium stosowały niższe miesięczne dawki gestagenów niż te z grupy kontrolnej. Dla kobiet stosujących hormony cyklicznie, aktualnym klinicznym zaleceniem jest stosowanie gestagenów przez co najmniej 10 dni w miesiącu. Długość okresu stosowania terapii gestagenami nie wpływała na zwiększanie ryzyka raka endometrium poza granicę charakterystyczną dla kobiet menopauzalnych nie stosujących hormonów. Wpływ niskich dawek estrogenów i gestagenów nie jest znany, ponieważ ten sposób dawkowania zyskał popularność niedawno.

  HTZ a rak jajnika

  Wpływ hormonalnej terapii zastępczej na ryzyko raka jajnika jest zagadnieniem kontrowersyjnym, a wyniki prowadzonych badań są rozbieżne. Dane z piśmiennictwa podkreślają bezpośredni wpływ HTZ na receptory estrogenowe jajnika. W badaniach in vitro udowodniony został stymulujący wpływ estrogenów na proliferację komórek nowotworowych w jajniku.
  
  Istnieje hipoteza, że stosowanie HTZ może u kobiet pomenopauzalnych zwiększać ryzyko raka jajnika na drodze zmniejszenia fizjologicznego wzrostu FSH występującego w tym okresie.
  
  Jedna z metaanaliz, której wyniki opublikowano w 1998 roku wykazała, że stosowanie HTZ przez okres dłuższy niż 10 lat powoduje wzrost ryzyka raka nabłonkowego jajnika. W innych badaniach natomiast nie stwierdzono znamiennego związku między długością stosowania HTZ (nawet przekraczającą 10 lat) a ryzykiem rozwoju raka nabłonkowego jajnika.

  HTZ a rak szyjki

  Wiele dowodów sugeruje, że rozwój raka szyjki może być związany z czynnikami hormonalnymi. W okresie pokwitania wzrost i rozwój normalnej tkanki szyjki jest wspomagany przez płciowe hormony steroidowe. Zarówno łagodne, jak i złośliwe komórki szyjki u kobiet premenopauzalnych i postmenopauzalnych posiadają receptory estrogenowe i gestagenowe. Ludzki wirus papilloma jest rozpoznanym czynnikiem etiologicznym dla raka szyjki, a ostatnie dowody wskazują, że transformacja komórek w hodowli w kierunku złośliwości, w obecności ludzkiego wirusa papilloma, może być mediowana przez progesteron.
  
  Należy wspomnieć o wynikach dwóch badań epidemiologicznych dotyczących zależności między płciowymi hormonami steroidowymi i rakiem szyjki.
  
  23 244, szwedzkie kobiety, które w okresie postmenopauzy miały zleconą estrogenoterapię, były kontrolowane przeciętnie przez 80 miesięcy. Inwazyjny rak szyjki macicy rozwinął się u 27 kobiet, wykazując względne ryzyko - 0,8 w porównaniu z populacją ogólną. Względne ryzyko nie było statystycznie różne od jedności dla osób stosujących zarówno skoniugowane estrogeny, jak i estradiol lub pochodne estrogenów (głównie estriol).
  
  W drugim badaniu 4544 kobiety brytyjskie otrzymywały przez średnio 76 miesięcy terapię hormonalną; ok. 57% stosowało tylko estrogen, a 43% estrogen plus gestagen. Były zdiagnozowane tylko 2 przypadki raka szyjki in situ lub inwazyjnego, co wskazywało na względne ryzyko 0,5 w porównaniu z ogólną populacją.
  
  Brakuje danych dotyczących częstości występowania raka szyjki u kobiet stosujących HTZ, aby określić potencjalne związki pomiędzy rozwojem raka a hormonalną terapią. Badania na ten temat wychodzą naprzeciw problemom potencjalnej szkodliwości opisanym w raportach dotyczących doustnych środków antykoncepcyjnych. W krajach, w których skryning cytologiczny jest powszechny, ryzyko szacowane na podstawie badań nad rakiem inwazyjnym lub in situ może być zawyżone. U kobiet stosujących hormony istnieje większe prawdopodobieństwo regularnego przeprowadzania badań cytologicznych. Efektem tej dysproporcji w skryningu pomiędzy kobietami stosującymi hormony a tymi, które ich nie stosują, jest tendencja do diagnozowania (i leczenia) większej liczby stanów przedrakowych i raków in situ u stosujących hormony, a wskutek tego możliwości prewencji inwazyjnego raka szyjki. To powoduje sztuczny wzrost ryzyka raka in situ i zmniejszenie ryzyka raka inwazyjnego dla kobiet stosujących hormony.

  HTZ a rak sromu

  Rak sromu rozwija się w hormonozależnej tkance i dlatego jego występowanie może być związane z wpływem hormonów egzogennych. Zarówno normalna, jak i wykazująca złośliwość tkanka sromu posiada receptory estrogenowe i gestagenowe, chociaż w mniejszej ilości niż w innych hormonozależnych miejscach. Ludzki wirus papilloma jest także powiązany z rakiem sromu.
  
  Kilka prowadzonych dotychczas badań epidemiologicznych, które oceniały związek pomiędzy stosowaniem estrogenów przez kobiety w okresie menopauzalnym i rakiem sromu, nie dostarczyło dowodów jego istnienia. Szacunki ryzyka względnego wahały się od 1,0 do 1,2, niezależnie od tego, czy występowały łącznie przypadki raka sromu in situ lub inwazyjnego. Jedyny raport dotyczący wpływu dodania gestagenu do terapii estrogenowej nie wykazał zwiększenia ryzyka raka sromu in situ i inwazyjnego, a udowodnił potencjalne zmniejszenie ryzyka dla raka inwazyjnego.

  HTZ a rak jelita grubego

  Istnieją dane sugerujące, że obniżenie częstości występowania raka jelita grubego u kobiet w ostatnich 25 latach może być związane z szerszym stosowaniem HTZ.
  
  Efekt antykancerogenny HTZ w przypadku raka jelita grubego nie jest do końca poznany. Jedna z hipotez stwierdza, że estrogeny obniżają zawartość substancji kancerogennych w jelicie grubym. Inna hipoteza podkreśla znaczenie genu receptora estrogenowego jako genu supresorowego w stosunku do genów kodujących białka guza.
  
  Jak wynika z danych pochodzących z przeglądu piśmiennictwa, HTZ powoduje obniżenie względnego ryzyka raka okrężnicy do 0,54, a raka odbytnicy do 0,91.
  
  Przeprowadzone metaanalizy szacują ryzyko względne wystąpienia raka jelita grubego u kobiet stosujących HTZ na poziomie 0,67. Im dłuższy jest czas stosowania HTZ, tym ryzyko niższe.
  
  Podsumowując powyższe rozważania należy podkreślić, że korzyści stosowania hormonalnej terapii zastępczej są znacznie większe od potencjalnego ryzyka, które ona stwarza. Jednak zalecając pacjentce stosowanie HTZ, zwłaszcza długoterminowej, należy pamiętać o indywidualnym rozważeniu czynników ryzyka, w tym wspomnianych czynników ryzyka onkologicznego i skonfrontowaniu ich z oczekiwanymi efektami pozytywnymi.
  
  
  Dr n. med. Tomasz Stetkiewicz Klinika Menopauzy CZMP w Łodzi