nr 4-5 (2897-2898); 13-17 stycznia 2000

• Przeszczepienie wąroby od żywego dawcy - Piotr Kaliciński
  
  Leczenie dzieci z niewydolnością wątroby stwarza wiele unikatowych problemów. Jednym z nich jest fakt, iż ponad połowa pacjentów pediatrycznych kwalifikowanych do transplantacji wątroby nie przekracza 5. r.ż., a większość z nich dodatkowo wykazuje znaczne opóźnienie rozwoju fizycznego, a ich masa ciała jest mniejsza niż 15 kg. Dla tej grupy potencjalnych biorców przeszczepu brakuje i zawsze będzie brakować odpowiedniej liczby zmarłych dawców o podobnej masie ciała, co umożliwia przeszczepienie całego narządu klasyczną techniką stosowaną niemal zawsze u osób dorosłych oraz dzieci z masą ciała ponad 50 kg.
  
  Częściowym rozwiązaniem tego problemu stało się wprowadzenie w latach 80. szeregu tzw. wariantowych technik przeszczepu wątroby opartych na specyficznej budowie wątroby, składającej się z ośmiu segmentów, z których każdy zaopatrywany jest w krew z tętnicy wątrobowej i żyły wrotnej, ma odpływ do żył wątrobowych oraz przewody żółciowe. Techniki te polegają przede wszystkim na redukcji narządu do wielkości najbardziej odpowiedniej dla biorcy, np. do lewego (segmenty II, III, IV) lub prawego płata (segmenty V, VI, VII, VIII), dwóch (segmenty II, III), a nawet jednego segmentu (segment II) lewego płata. Chociaż zastosowanie redukowanego przeszczepu pozwala na wykonanie transplantacji u biorcy nawet o ponad 10-krotnie mniejszej masie ciała niż dawca, to nadal nie zwiększa to puli pozyskiwanych do przeszczepienia narządów. Postęp w tej dziedzinie, chociaż nie na miarę oczekiwań, nastąpił z chwilą udanego przeszczepienia dwóch fragmentów jednej podzielonej wątroby dwóch biorców (prof. R. Pichlmayir, Hannover, Niemcy, 1988 r.). Od tamtej pory do końca ub.r. dokonano zaledwie ok. 600 takich transplantacji w Europie, co w porównaniu z ogólną liczbą 26,5 tys. transplantacji wątroby wykonanych w tym samym okresie nie jest znaczącą liczbą.
  
  Koncepcja wykonania przeszczepu fragmentu wątroby pobranego od żywego dawcy jeszcze 15 lat temu wydawała się niewykonalna. Także autorowi niniejszego artykułu, który uczestniczył w jednym z pierwszych programów doświadczalnych na zwierzętach nad przeszczepem wątroby od żywego dawcy, prowadzonym w Japonii (dr H. Kawarasaki, Hamamatsu University of Medicine, 1986 rok). Rozwój technik wariantowych i podziału jednej wątroby dla dwóch biorców udowodniły, że technicznie taki przeszczep jest możliwy, chociaż budził wiele wątpliwości natury etycznej.
  
  Pierwsze dwie operacje przeszczepienia fragmentu wątroby pobranej od rodziców dla ich dzieci wykonał S. Raia w Sao Paolo w Brazylii w 1988 r. Mimo że technicznie udane, operacje te zakończyły się zgonem obu biorców. Pierwszy całkowicie udany przeszczep rodzinny wykonał Ch. Strong wraz z zespołem w Australii w 1989 r. u dziecka z niedrożnością zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Najszybciej nowa technika zyskała sobie uznanie i rozwinęła się w Japonii, gdzie brak regulacji prawnej umożliwiającej pobieranie narządów od zmarłych dawców powodował, że przeszczep wątroby od żywego dawcy był jedyną możliwością leczenia dzieci (w późniejszej fazie także dorosłych) z niewydolnością wątroby. Pierwszy w Japonii i do tej pory największy na świecie ośrodek rodzinnych przeszczepów wątroby powstał w 1990 r. w Uniwersytecie w Kyoto pod kierunkiem chirurga dziecięcego prof. K. Tanaki. Do września 1999 r. wykonano w tym ośrodku 500 transplantacji wątroby od żywych dawców u 484 pacjentów (u 395 dzieci i 105 dorosłych).
  
  W Europie przeszczepy rodzinne wątroby zapoczątkował prof. C. Broelsch w Hamburgu w Niemczech w 1991 r. Do września 1999 r. w Europie wykonano ponad 1500 przeszczepów rodzinnych wątroby w 13 spośród 74 europejskich ośrodków transplantacji wątroby, w przeważającej liczbie przypadków u biorców dziecięcych. Klinika Chirurgii Dziecięcej i Transplantacji Narządów Instytutu - "Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka" jest 14. ośrodkiem w Europie, który wykonuje przeszczepy wątroby pobranej od żywego dawcy. Stało się to 12 października 1999 r., z chwilą wykonania pierwszej udanej tego typu transplantacji u 4-letniej dziewczynki z niedrożnością zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Przeszczep ten był efektem współpracy z Kliniką Chirurgii Ogólnej i Chorób Wątroby Akademii Medycznej w Warszawie (kierownik: prof. M. Krawczyk), gdzie dokonano pobrania fragmentu wątroby od ojca dziewczynki, oraz współpracy z ośrodkami francuskimi: szpitalem Neckera (prof. Y. Revillon) i szpitalem Beaujon w Paryżu (prof. O. Farges).
  
  Zalety i wady przeszczepu od żywego rodzinnego dawcy
  
  Do zalet przeszczepu rodzinnego należą:
  * zwiększenie puli dawców, szczególnie dla najmłodszych dzieci,
  * możliwość zaplanowania najlepszego momentu do wykonania przeszczepu i przygotowania biorcy (odżywienie, wyrównanie zaburzeń metabolicznych itp.),
  * bardzo dokładne przebadanie biorcy, optymalny narząd do transplantacji,
  * bardzo krótki (ok. 2-3 godzin) w porównaniu z przeszczepem narządu pobranego ze zwłok czas zimnego niedokrwienia narządu (czas od pobrania i schłodzenia do reperfuzji krwią biorcy),
  * bardzo niskie ryzyko pierwotnego braku czynności przeszczepu (ryzyko niemal zerowe w porównaniu z ok. 8-10% ryzyka braku czynności przeszczepu ze zwłok),
  * duża zgodność immunologiczna między dawcą i biorcą (zgodna połowa antygenów tkankowych).
  
  Podstawową wadą przeszczepów rodzinnych jest problem etyczny, związany z obarczaniem ryzykiem dużej operacji chirurgicznej zdrowego dawcy. Do chwili obecnej doniesiono o dwóch przypadkach zgonów dawców związanych z tą operacją. Inne istotne powikłania u dawców występują z częstością ok. 1-10% i są to najczęściej: ostry "stresowy" wrzód żołądka lub dwunastnicy, przetoka żółciowa, splenektomia, ropień podprzeponowy i in.).
  
  Do pozostałych wad zaliczyć należy:
  * konieczność kompromisu między dawcą i biorcą przy pobieraniu fragmentu wątroby, w szczególności w odniesieniu do naczyń tętniczych i dróg żółciowych,
  * znacznie bardziej wymagająca technika chirurgiczna z elementami mikrochirurgii,
  * większa liczba powikłań chirurgicznych u biorcy niż po przeszczepie narządu ze zwłok (zakrzepy naczyniowe - ryzyko martwicy przeszczepu),
  * duże ryzyko powikłań ze strony dróg żółciowych (zwężenia w zespoleniu, często nawrotowe zapalenia dróg żółciowych).
  
  Końcowy efekt wprowadzenia tej metody transplantacji wątroby jest jednak korzystny z dwóch zasadniczych powodów. Pierwszym z nich jest zwiększenie liczby przeszczepień u dzieci, a zatem zmniejszenie śmiertelności z powodu niewydolności wątroby. Drugim jest fakt, iż rodzinne przeszczepy wątroby mają nieco lepsze odległe wyniki, niż przeszczepy przy wykorzystaniu narządów pobranych ze zwłok.
  
  Kwalifikacja rodzinnego dawcy fragmentu wątroby
  
  Nie każda osoba może być dawcą fragmentu wątroby. Według statystyk poszczególnych ośrodków, w procesie kwalifikacji ok. 20-80% potencjalnych dawców zostaje zdyskwalifikowanych z różnych przyczyn. Stosowane protokoły kwalifikacji dawcy do rodzinnego przeszczepu wątroby składają się z reguły z kilku etapów, których przejście warunkuje wykonywanie dalszych badań i ostateczną kwalifikację. W naszym ośrodku wstępnym warunkiem jest oczywiście dobrowolna deklaracja dawcy po zapoznaniu się z zasadami przeszczepów rodzinnych, ryzykiem dla dawcy i rokowaniem u biorcy, a także tzw. ustawą transplantacyjną. Konieczna jest też zgoda współmałżonka. Nie są brani pod uwagę jako kandydaci na dawcę rodzice samotnie wychowujący dziecko (dzieci).
  
  Kolejne etapy kwalifikacji dawcy są następujące:
  
  Etap I:
  
  * wstępna ocena potencjalnego dawcy w zakresie zgodności immunologicznej z biorcą (zgodna grupa krwi w układzie ABO),
  * badanie profilu psychologicznego dawcy i jego sytuacji socjalnej,
  * ogólna ocena stanu zdrowia.
  
  Etap II:
  
  * dokładniejsza ocena stanu zdrowia potencjalnego dawcy, wydolności wątroby i innych narządów (serce, nerki, płuca), przebytych zakażeń wirusowych (np. zapalenia wątroby, zakażenie HIV), obecności ukrytych chorób, np. cukrzycy, nadciśnienia, nowotworów itp.
  * oprócz badań laboratoryjnych wykonuje się m.in. rtg klatki piersiowej, elektrokardiografię i echokardiografię serca, ultrasonografię jamy brzusznej, gastroskopię, mammografię i próbę ciążową u kobiet,
  * inne badania zalecone przez internistę lub konsultantów z poszczególnych specjalności (kardiolog, gastrolog, ginekolog itp.).
  Podsumowaniem tego etapu oceny jest ostateczna opinia internistyczna co do obecności lub braku przeciwwskazań do poddania się przez daną osobę operacji częściowego wycięcia wątroby. Po pozytywnej ocenie następują badania inwazyjne dawcy.
  
  Etap III:
  
  * końcowe badania określające dokładnie wielkość i warunki anatomiczne naczyń krwionośnych doprowadzających i odprowadzających krew z wątroby dawcy (tomografia komputerowa i badanie kontrastowe naczyń brzusznych).
  
  Po zakończeniu tych badań ostateczna decyzja co do kwalifikacji lub dyskwalifikacji potencjalnego spokrewnionego dawcy wątroby jest podejmowana podczas komisyjnego (chirurg pobierający, chirurg przeszczepiający, hepatolog, pediatra, anestezjolog, internista, psycholog) podsumowania wszystkich zgromadzonych o nim informacji.
  W tym czasie określa się także wielkość i zakres anatomiczny planowanego do pobrania fragmentu wątroby. Optymalnie pobrany fragment powinien odpowiadać ok. 1-2% masy ciała biorcy, nie powinien być nigdy mniejszej masy niż 0,7% masy ciała biorcy ze względu na duże ryzyko niewystarczającej masy komórkowej przeszczepionego narządu do utrzymania biorcy przy życiu po operacji. Masę wątroby dawcy i poszczególnych jej fragmentów określa się tzw. volumetrią w czasie tomografii komputerowej.
  
  Operacja rodzinnego dawcy wątroby
  
  Operację wykonuje się z cięcia poniżej żeber po obu stronach jamy brzusznej. Po wstępnej ocenie wątroby i jej unaczynienia wykonuje się badanie kontrastowe dróg żółciowych, od którego zależy ostatecznie możliwość pobrania fragmentu wątroby od dawcy.
  Następnie dokonuje się wycięcia części lub całego lewego płata wątroby, co stanowi od 25 do 40% masy wątroby dawcy. Prawy płat pobiera się jednak wyjątkowo, ze względu na znacznie wyższe ryzyko operacji u dawcy. Pobraną wątrobę umieszcza się w płynie konserwującym i przekazuje zespołowi operującemu biorcę.
  
  Operacja biorcy
  
  Przeszczep segmentów pobranych od dawcy rodzinnego poprzedza usunięcie chorej wątroby biorcy, ale co bardzo ważne - z pozostawieniem w całości żyły głównej dolnej, także w odcinku pozawątrobowym, gdyż przeszczep nie zawiera żyły głównej dolnej, a spływ żylny z przeszczepu odbywa się po zespoleniu jego lewej żyły wątrobowej do wspólnego ujścia żył wątrobowych biorcy. Emond zaproponował plastykę żyły głównej dolnej, polegającą na wycięciu ujścia żył wątrobowych z żyły głównej i wytworzeniu szerokiego zespolenia w kształcie trójkąta z lewą żyłą wątrobową przeszczepu, co ma zapobiegać zagięciu lub skręceniu zespolenia i zaburzeniom odpływu krwi z przeszczepionych segmentów. Innym sposobem zabezpieczającym przed nadmierną ruchomością przeszczepu jest jego niewielka rotacja w osi żyły głównej dolnej przed wykonaniem zespoleń naczyniowych. Zespolenia żył wrotnych i tętnic wątrobowych dawcy i biorcy wykonuje się sposobem koniec do końca pojedynczymi szwami 7/0 i 8/0 PDS, używając lup powiększających. Kikut lewego przewodu wątrobowego dawcy zespala się pętlą jelitową (pętla Roux-Y) koniec do boku pojedynczymi szwami 6/0 lub 7/0 PDS. Powierzchnia resekcji nie wymaga żadnej hemostazy u biorcy, została wykonana już w czasie operacji pobrania.
  
  Wyniki rodzinnych przeszczepów wątroby u dzieci
  
  We wczesnym okresie po transplantacji najczęstszymi powikłaniami u biorców są zakrzepy naczyniowe w tętnicy wątrobowej i żyle wrotnej (ok. 5%) oraz powikłania żółciowe w postaci przecieku żółci lub zwężenia w zespoleniu z pętlą jelita (10-25%). Innymi spotykanymi powikłaniami są m.in. perforacja jelita, zakażenia bakteryjne i grzybicze. W wyniku tych powikłań ok. 25% biorców wymaga reoperacji.
  Wyniki odległe rodzinnych przeszczepów wątroby są zwykle o kilka procent lepsze od uzyskiwanych przy przeszczepach ze zwłok i wynoszą pod względem przeżycia pacjentów od 71-100% w doświadczeniach poszczególnych ośrodków (średnio 80-85% po roku od przeszczepu), a w późniejszym czasie spadek przeżyć wynosi ok. 1% rocznie. Różnice te wynikają przede wszystkim z różnic w kwalifikacji do przeszczepu rodzinnego; tam, gdzie do tego typu transplantacji kwalifikowani są biorcy z ostrą niewydolnością wątroby, ogólne wyniki są gorsze.
  Przeżycie przeszczepów w tej grupie biorców wynosi ok. 70-95%, średnio ok. 80%, przy czym częstość retransplantacji wynosząca ok. 5-20% nie różni się od przeszczepów ze zwłok.
  U dzieci po przeszczepie rodzinnym epizody ostrego odrzucania występują z taką samą częstotliwością (ok. 30-50% pacjentów w 1. roku po transplantacji), jak po przeszczepach ze zwłok, ale wśród tych epizodów zdecydowanie rzadziej stwierdza się odrzucanie nie reagujące na leczenie uderzeniowymi dawkami metylprednisolonu.
  Szczególnie częstym i u niektórych dzieci uporczywie nawracającym powikłaniem, związanym z rodzinnym przeszczepem wątroby, są zapalenia dróg żółciowych. Wynikają one z reguły z różnego stopnia utrudnienia pasażu żółci przez zespolenie z pętlą jelita, co ważne - nie zawsze powodującego poszerzenie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Leczenie zachowawcze w postaci antybiotykoterapii na ogół wystarcza, ale jeśli epizody powtarzają się i pacjent wymaga stałego leczenia przeciwbakteryjnego, należy rozważyć interwencję radiologiczną (przezskórną cholangiografię z poszerzeniem zespolenia balonem) lub reanastomozę operacyjną dróg żółciowych.
  Inne problemy, związane z leczeniem immunosupresyjnym, jak np. zakażenia wirusowe (cytomegalia, opryszczka, zakażenie wirusem Epstein-Barra), nadciśnienie i in., nie różnią się istotnie od występujących w przypadku przeszczepów ze zwłok. Większość ośrodków nie stosuje specjalnych schematów immunosupresji do przeszczepów rodzinnych, choć coraz częściej u dzieci jako podstawowy lek immunosupresyjny podaje się tacrolimus.
  Podkreśla się, że rozwój fizyczny i psychiczny oraz jakość życia biorców, a w zasadzie całej rodziny po udanym przeszczepie rodzinnym są bardzo dobre, co mamy okazję obserwować w naszym ośrodku podczas opieki nad kilkudziesięciorgiem dzieci po przeszczepach od żywych dawców spokrewnionych, wykonanych w ośrodkach zagranicznych. Brakuje jednak jeszcze wieloletnich, odległych obserwacji tej grupy biorców przeszczepu wątroby.
  
  Podsumowanie
  
  Mimo niepodważalnych zastrzeżeń natury etycznej, rodzinne przeszczepy wątroby, podobnie jak przeszczepy nerek, zostały zaakceptowane jako sposób leczenia dzieci z niewydolnością wątroby - pod warunkiem odpowiedniego przygotowania i doświadczenia zespołu (zespołów) wykonujących operacje u biorców i dawców. Whitington z ośrodka w Chicago obliczył, że bez wprowadzenia programu rodzinnych przeszczepów wątroby śmiertelność dzieci znajdujących się na liście oczekujących na transplantację jest tak wysoka, że nieetyczne jest niezastosowanie tej metody leczenia. Tym bardziej cieszy fakt, że w Polsce możemy już zaoferować taką możliwość najmniejszym pacjentom i ich rodzicom, co w żadnym wypadku nie zwalnia jednak z wysiłków w pozyskiwaniu narządów od zmarłych dawców.
  
  
  Doc. dr hab. n. med. PIOTR KALICIŃSKI jest kierownikiem Kliniki Chirurgii Dziecięcej i Transplantacji Narządów w Instytucie - "Pomniku Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie.