SZ nr 26–29/2002z 4 kwietnia 2002 r.
Stuknij na okładkę, aby przejść do spisu treści tego wydania
Blokery kanałów wapniowych
Ewa Burbicka, Jacek Sawicki
Blokery kanałów wapniowych (BKW) stanowią, obok nitratów, beta-blokerów, ACE-inhibitorów i diuretyków, grupę leków o szerokim zastosowaniu we współczesnej kardiologii.
Historia BKW zaczęła się w latach 60., kiedy pojawił się werapamil. Od tamtego czasu powstały kolejne preparaty, które w zależności od pochodzenia chemicznego dzieli się na dihydropirydyny, benzotiazepiny i fenyloalkiloaminy. BKW, chętnie i powszechnie stosowane w latach 70., już w następnym dziesięcioleciu poddane zostały ostrej krytyce (badanie HINT) i straciły na popularności. Jednak niepowodzenia te zaowocowały dalszymi badaniami, które nie tylko odbudowały dobrą sławę, ale przyczyniły się do odkrycia nowych właściwości BKW.
Kanały wapniowe
Wyróżniamy dwa rodzaje kanałów wapniowych:
- VOC – voltage operated channel – kanały zależne od potencjału błonowego,
- ROC – receptor operated channel – kanały zależne od receptorów.
Wśród kanałów typu VOC wyróżniamy dwa typy:
- typ L – long lasting – kanał „powolny”,
- typ T – transient – kanał „przejściowy”.
Kanały typu L znajdują się w kanalikach T sarkolemmy komórek mięśni przedsionków i komór serca oraz w mięśniówce gładkiej naczyń i właśnie te kanały podlegają blokowaniu przez stosowane w kardiologii BKW.
Depolaryzacja błony komórkowej miocytu powoduje otwarcie specyficznych i wysoce selektywnych porów (kanały L), poprzez które jony Ca2+ wnikają do wnętrza komórek. Gdy potencjał wewnątrz komórki przekroczy pewien poziom progowy, następuje wyrzut (egzocytoza) jonów Ca2+ z naturalnych zbiorników, jakimi są cewki wzdłużne. Następuje podwyższenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, co dalej wyzwala szereg reakcji, które prowadzą do skurczu mięśnia.
Opisane zjawisko określa się jako sprzężenie elektromechaniczne.
Mechanizm działania blokerów kanału wapniowego
Selektywne blokowanie kanałów typu L przez BKW prowadzi do zmniejszenia stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego, co bezpośrednio przekłada się na zmniejszenie siły skurczu miocytów.
W mięśniu sercowym wyraża się to jako działanie inotropowo ujemne, w układzie bodźcotwórczym jako chronotropowo ujemne – wpływ na pracę rozrusznika serca, i dromotropowo ujemne – wpływ na przewodzenie przedsionkowo-komorowe (werapamil, diltiazem). Podobny spadek siły skurczu miocytów występuje w mięśniach gładkich naczyń.
Działanie BKW na naczynia krwionośne ujawnia się głównie w obrębie drobnych tętniczek oporowych. Znacznie mniejszy wpływ wywierają na duże naczynia żylne i tętnicze. Zatem efekt działania BKW można zaobserwować w łożysku naczyń wielu narządów wewnętrznych, a z klinicznego punktu widzenia najistotniejszy w naczyniach wieńcowych, mózgowych, nerkowych oraz skórnych. Poprzez zmniejszenie oporu obwodowego i obniżenie ciśnienia tętniczego krwi BKW powodują zmniejszenie obciążenia następczego, tzw. afterload, czyli niejako „odciążają” serce. Niektóre BKW, wywołując gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, powodowały – poprzez pobudzenie baroreceptorów – odruchowy wzrost napięcia układu współczulnego (krótko działające pochodne dihydropirydyny). Przejawiało się to tachykardią, nadmierną kurczliwością mięśnia sercowego i wzrostem długu tlenowego. Wtórnie do pobudzenia układu współczulnego następowała także aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron.
Jak wspomniano, BKW wywierają znaczący wpływ na naczynia nerkowe. Rozszerzenie tętniczek przedkłębuszkowych prowadzi do wzrostu przesączania i diurezy. Jednocześnie niektóre z BKW wykazują działanie natriuretyczne (werapamil, amlodypina, lacydypina).
Opisywany jest również dodatkowy mechanizm działania BKW na mięśniówkę naczyń za pomocą tlenku azotu. Pojawiły się doniesienia mówiące o blokowaniu rozkładu NO w przypadku stosowania pranidypiny.
I generacja BKW wykazuje niską biodostępność, wysoki metabolizm I przejścia, a przede wszystkim gwałtowny początek i krótki czas działania. Często też występują objawy niepożądane, takie jak kołatanie serca, bóle głowy, zaczerwienienie twarzy czy obrzęki kostek.
II generację podzielono na podgrupy:
- podgrupa A: ulepszona dzięki specjalnemu spreparowaniu, mającemu zapewnić powolniejsze uwalnianie, a tym samym łagodniejszy początek działania leku (SR – slow release; GITS – gastrointestinal therapeutic system; CC – coat core; ER – extendet release),
- podgrupa B: zawiera leki wysoce naczynioselektywne, nie wykazujące efektu wtórnego pobudzenia serca poprzez układ współczulny.
III generacja to preparaty wysoce naczynioselektywne, długo działające, o wysokiej biodostępności (>50%) i jednocześnie mniejszej liczbie działań niepożądanych. Parametrem, który wyraźnie odróżnia III generację BKW od pozostałych, jest tzw. wskaźnik trough-to-peak, czyli stosunek całkowitego czasu działania leku do szczytu jego działania. Małe wahania tego wskaźnika pokazują, że działanie BKW III generacji jest równomiernie rozłożone w czasie i tym samym zapewnia choremu stałe kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi. Kolejną korzyścią takiego metabolizmu jest możliwość dawkowania leku 1 raz dziennie.
Omówienia wymaga również podział BKW na podgrupy w zależności od pochodzenia chemicznego.
I tak, pochodne dihydropirydyny są związkami nie mającymi istotnego wpływu na układ przewodzący serca bądź wykazującymi wpływ niewielki, ich działanie jest zaś zdecydowanie ukierunkowane na naczynia krwionośne. Należy pamiętać, że grupa pochodnych dihydropirydyny również nie jest jednolita pod względem działania. Preparaty I generacji (nifedypina), poza wpływem na naczynia, wtórnie przyspieszają rytm serca w mechanizmie aktywacji układu współczulnego. Inaczej jest w przypadku pochodnych benzotiazepiny i fenyloalkiloaminy, gdyż te związki oddziałują zarówno na mięśniówkę naczyń, jak i w istotny sposób wpływają na pracę serca.
Zastosowanie kliniczne blokerów kanału wapniowego
Stabilna dusznica bolesna (SDB)
BKW stanowią jedną z grup leków stosowanych powszechnie w stabilnej dusznicy bolesnej, począwszy od II klasy wg CCS (Canadian Cardiovascular Society).
Zmniejszenie stężenia jonów Ca2+ w kardiomiocytach prowadzi do szeregu korzystnych zmian składających się na bardziej ekonomiczne wykorzystanie tlenu w warunkach niedokrwienia. Pod wpływem BKW zmniejsza się siła skurczu mięśnia sercowego, zwolnieniu ulega częstość rytmu serca, poprawia się relaksacja lewej komory, co stanowi główny czynnik poprawiający ukrwienie warstwy podwsierdziowej, rozszerzeniu ulegają również naczynia nasierdziowe, a poprzez obniżenie systemowego RR zmniejsza się obciążenie następcze serca. Prawdopodobnie wszystkie te mechanizmy składają się na przeciwniedokrwienne działanie BKW. W licznych badaniach porównawczych wykazano podobną skuteczność przeciwniedokrwienną różnych preparatów z grupy BKW. Należy jednak pamiętać, że klasyczna postać nifedypiny wywołuje odruchową tachykardię i zwiększa tym samym dług tlenowy w niedokrwionym mięśniu sercowym. Poleca się zatem zastępować tę postać nifedypiny jej formą o przedłużonym działaniu bądź innymi pochodnymi dihydropirydyny. Porównywano też BKW o przedłużonym działaniu z innymi lekami stosowanymi w SDB, jak na przykład beta-blokerami. W badaniu TIBET nifedypina SR i atenolol wykazały podobną skuteczność w zapobieganiu ostrym epizodom wieńcowym i zgonom. Podobne rezultaty uzyskano przy stosowaniu werapamilu SR i metoprololu w próbie APSIS. Skuteczność działań poszczególnych BKW i beta-blokerów skłania do wykorzystywania ich w terapii łączonej – nie tylko ze względu na sumowanie się efektów przeciwniedokrwiennych, ale także dlatego, że znoszą nawzajem swoje działania niepożądane. Częstym połączeniem w terapii stabilnej choroby wieńcowej jest stosowanie BKW z beta-blokerem lub nitratem.
Niestabilna dusznica bolesna (NDB)
W przypadku NDB, blokery kanałów wapniowych znalazły zastosowanie jako leki ograniczające ognisko niedokrwienne i zmniejszające ból wieńcowy, w podobnym mechanizmie jak opisano powyżej. Należy jednak dodać, że istotnym działaniem w przypadku niestabilności wieńcowej jest nie tylko poprawa rezerwy wieńcowej poprzez rozszerzenie naczyń nasierdziowych, ale też poprawa krążenia obocznego. Efekty korzystne nasilają się, gdy zastosujemy terapię skojarzoną BKW z nitratami lub beta-blokerami.
Istnieją jednak istotne różnice między poszczególnymi lekami w grupie BKW. Na podstawie przeprowadzonego w latach 80. badania HINT wykazano wzrost ryzyka wystąpienia ostrego zawału serca i zgonu z przyczyn sercowych o 50% po zastosowaniu w monoterapii krótko działającej postaci nifedypiny. Prawdopodobny mechanizm jej niekorzystnego wpływu polegał na wspomnianym już odruchowym pobudzeniu układu współczulnego. Nifedypina została zatem przeciwwskazana w monoterapii NDB. Nie ma takich przeciwwskazań w stosunku do innych pochodnych dihydropirydyny. Zupełnie inaczej w niestabilności wieńcowej prezentują się pozostali przedstawiciele BKW, czyli werapamil i diltiazem, które – zastosowane w monoterapii NDB – są równie skuteczne w zwalczaniu epizodów niedokrwiennych jak beta-blokery.
Angina Printzmetala
Silny wpływ relaksujący na tętnice wieńcowe nasierdziowe powoduje, że BKW są podstawowymi lekami stosowanymi w postaci skurczowej choroby niedokrwiennej serca. Wykazano podobną wartość różnych preparatów tej grupy leków. Najskuteczniejsze działanie wykazują w zapobieganiu epizodom niedokrwiennym, np. amlodypina zmniejsza częstość występowania napadów dławicowych. Do przerywania kurczu naczyniowego stosuje się nadal nitroglicerynę.
Nieme niedokrwienie
BKW okazały się również skuteczne w terapii niemego niedokrwienia (zmiany w Ekg wysiłkowym bądź w zapisie Holterowskim o typie niedokrwiennym przy jednoczesnym braku bólu wieńcowego). Przeprowadzone duże próby kliniczne, takie jak np. TIBET, potwierdziły skuteczność nifedypiny SR porównywalną z atenololem, podobnie skuteczna okazała się amlodypina. W przypadku diltiazemu nie wykazano przewagi nad beta-blokerem w terapii niemego niedokrwienia (badanie ACIP). Podsumowując, preferowanymi preparatami są długo działające pochodne dihydropirydyny nowszych generacji oraz werapamil i diltiazem.
Świeży zawał serca
Niestety, przydatność BKW w świeżym zawale serca jest ograniczona. W oparciu o badania HINT i SPRINT II wykazano, że stosowanie nifedypiny klasycznej jest szkodliwe w ostrej fazie zawału, a w najlepszym razie – nie wywiera wpływu na ponowne wystąpienie zawału serca czy ryzyko zgonu z przyczyn sercowych. Dlatego pochodne dihydropirydyny I generacji są przeciwwskazane w leczeniu świeżego zawału serca. Zastosowanie pozostałych BKW, choć nie przeciwwskazane, uzależnione jest od wystąpienia szczególnych wskazań, do których należą zaburzenia rytmu, zwłaszcza nadkomorowe (dodatkowe pobudzenia nadkomorowe, częstoskurcz nadkomorowy, migotanie przedsionków) czy też nadciśnienie tętnicze.
Prewencja wtórna
Istotnym problemem klinicznym jest zapobieganie wystąpieniu ponownego zawału serca.
W badaniu DAVIT II, które dotyczyło stosowania werapamilu w prewencji wtórnej, wykazano zmniejszenie częstości ponownych zawałów i zgonów u chorych po zawale serca, ale bez objawów niewydolności serca. U pacjentów po zawale, nawet z przejściową niewydolnością serca, werapamil nie wykazał wpływu na rokowanie w obserwacji 36-miesięcznej. Diltiazem okazał się skuteczny u pacjentów po przebytym zawale non Q oraz u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Inne badanie dotyczące diltiazemu SR, INTERCEPT, wykazało, że stosowany po zawale serca leczonym fibrynolitycznie, istotnie zmniejszał częstość ponownych zawałów, ryzyko zgonu i konieczność rewaskularyzacji. Jednak gdy chorobie wieńcowej towarzyszyły objawy niewydolności serca, diltiazem stawał się lekiem wręcz szkodliwym.
Zaburzenia rytmu serca
Podstawą do stosowania BKW jako leków antyarytmicznych jest ich wpływ chrono- i dromotropowo ujemny. Spośród BKW wpływ taki wykazują werapamil i diltiazem. Działanie ich polega na opóźnianiu ponownego otwarcia kanałów L w węźle zatokowym oraz przedsionkowo-komorowym. W zapisie ekg odzwierciedla się to jako wydłużenie odstępu PQ. Werapamil i diltiazem należą do grupy IV leków antyarytmicznych wg podziału Vaughana-Williamsa. Znajdują zastosowanie w tachyarytmiach nadkomorowych (dodatkowe pobudzenia nadkomorowe, częstoskurcz nadkomorowy, migotanie przedsionków), głównie o podłożu niedokrwiennym, stąd wskazanie do ich stosowania w przypadku zaburzeń rytmu towarzyszących ostrym zespołom wieńcowym.
Przeciwwskazaniem do stosowania werapamilu i diltiazemu są zaburzenia rytmu spowodowane:
- upośledzeniem wytwarzania bodźców w węźle zatokowym (bradykardia zatokowa, zespół chorej zatoki, zespół tachy-brady),
- upośledzeniem przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym (bloki p.-k. I, II stopnia),
- arytmią z dodatkowym szlakiem przewodzenia (zespół WPW),
- arytmią na tle choroby organicznej.
Niewydolność serca
Zastosowanie BKW w niewydolności serca jest znacznie ograniczone z powodu ich działania inotropowo ujemnego. Werapamil i diltiazem nie powinny być stosowane u pacjentów z niewydolnością serca, o czym również wspomniano, omawiając prewencję wtórną po zawale serca. Pochodne dihydropirydyny nowszych generacji wykazują na tyle dużą naczynioselektywność, że ich wpływ na mięsień sercowy jest z klinicznego punktu widzenia nieistotny, zatem mogą być bezpiecznie stosowane u chorych z niewydolnością serca. Przeprowadzone badania nad wpływem amlodypiny na niewydolny mięsień sercowy pokazały, że amlodypina stosowana w kardiomiopatii rozstrzeniowej poprawia stan kliniczny chorych, zmniejsza też chorobowość i umieralność z powodu niewydolności serca.
W przypadku choroby niedokrwiennej serca i towarzyszącej jej dysfunkcji skurczowej lewej komory oceniano zastosowanie amlodypiny i felodypiny w badaniach PRAISE i V-HeFT III. W przypadku felodypiny w badaniu
V-H-eFTIII porównano zastosowanie felodypiny z ACE-inhibitorem i samego ACE-inhibitora, jednak nie wykazano korzyści z terapii łączonej. W badaniu PRAISE wpływ amlodypiny okazał się niejednoznaczny – potwierdzono efekt korzystny w leczeniu kardiomiopatii rozstrzeniowej na tle innym niż niedokrwienie, natomiast jej dołączenie do podstawowej terapii niewydolności serca jedynie nie nasilało objawów oraz nie zwiększało chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca.
Nadciśnienie tętnicze
BKW są jedną z sześciu grup leków – obok diuretyków, beta-blokerów, ACE-inhibitorów, alfa-blokerów i antagonistów receptorów angiotensyny II, zalecaną przez WHO/ISH oraz Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego do stosowania zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego.
Wskazaniem do zastosowania BKW jest zarówno nadciśnienie łagodne, umiarkowane, ciężkie, jak i przełom nadciśnieniowy. Pochodne dihydropirydyny, zwłaszcza III generacji, skutecznie obniżają wysokie ciśnienie krwi, jednocześnie nie powodując niedociśnienia ortostatycznego, co okazuje się w praktyce nie bez znaczenia w przypadku stosowania tych leków przez osoby starsze. Niewielki wpływ wywierają na prawidłowe wartości RR, dlatego można je bezpiecznie stosować jako leki wieńcowe u chorych bez nadciśnienia tętniczego. W przewlekłej terapii nie obserwuje się rozwoju tolerancji.
BKW są grupą leków zalecaną, tuż po diuretykach, w terapii izolowanego nadciśnienia skurczowego, gdyż ingerują bezpośrednio w mechanizmy leżące u podstaw tworzenia się zmian charakterystycznych dla tego schorzenia (gromadzenie jonów Ca2+ w miocytach, zmiany miażdżycowe, stopniowy wzrost oporu obwodowego). Powszechnie już znane badanie Syst-Eur, dotyczące pacjentów z izolowanym nadciśnieniem skurczowym leczonych nitrendypiną, wykazało nie tylko zmniejszenie częstości udaru mózgu o 42%, ale i zmniejszenie częstości zawału serca o 30%. Dodatkowo o 50% zmniejszyła się liczba stanów otępiennych, stąd sugeruje się, że pochodne dihydropirydyny długo działające mogą być lekami o działaniu neuroprotekcyjnym.
Dzięki bezpiecznym, wręcz korzystnym wpływom metabolicznym, BKW można stosować u chorych z nadciśnieniem tętniczym skojarzonym z innymi jednostkami chorobowymi, takimi jak cukrzyca, astma oskrzelowa, zaburzenia gospodarki lipidowej, miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych czy choroba Raynaulda. W tych przypadkach BKW wypierają z terapii nadciśnienia tętniczego beta-blokery.
W świetle najnowszych badań BKW wykazują istotny wpływ na regresję przerostu mięśnia lewej komory. Obserwacja ta dotyczy zarówno werapamilu i diltiazemu, jak i wyższych generacji pochodnych dihydropirydyny. W przypadku lacydypiny redukcja masy mięśnia lewej komory oceniona echokardiograficznie wyniosła nawet 25%.
BKW wykazują jeszcze jedną istotną w przypadku przerostu mięśnia sercowego cechę: w znaczący sposób poprawiają rezerwę wieńcową w przerośniętym mięśniu sercowym.
Ze względu na obserwowany korzystny wpływ na naczynia nerkowe (rozszerzenie tętniczek przedkłębuszkowych, wzrost przesączania kłębuszkowego i diurezy oraz działanie natriuretyczne) BKW znalazły zastosowanie jako leki przeciwnadciśnieniowe w leczeniu nadciśnienia tętniczego po przeszczepie nerki. BKW zapobiegają nefrotoksyczności powodowanej przez środki cieniujące, obniżają kreatyninę i poprawiają filtrację kłębuszkową. Wykazują zatem działania nefroprotekcyjne.
Działanie przeciwmiażdżycowe
W oparciu o badania in vitro dowiedziono, że BKW wywierają istotny wpływ na zmiany miażdżycowe w naczyniach. W modelach eksperymentalnych obserwowano zwiększenie przekroju naczyń wieńcowych nawet o 50%. Mechanizm działania przeciwmiażdżycowego BKW nie jest do końca jasny. Wydaje się, że polega on na zapobieganiu utleniania frakcji LDL cholesterolu, zarówno jej komponenty lipidowej, jak i proteinowej. W modelach in vitro zaobserwowano wzrost przyswajania cząsteczek LDL w makrofagach, uszczelnienie komórek endotelium oraz zmniejszenie zawartości cholesterolu i jonów Ca2+ w miocytach. Poza tym istotne wydaje się działanie przeciwkrzepliwe, polegające na zahamowaniu agregacji płytek krwi i uwalniania tromboksanu.
Duże nadzieje wiązane z korzystnymi mechanizmami działania BKW in vitro nie zostały jednak spełnione w obserwacjach klinicznych. W badaniu INTACT wykazano, że nifedypina hamuje proces tworzenia się nowych zmian zarówno w naczyniach nasierdziowych, jak i w pomostach aortalno-wieńcowych, jednak bez wywierania wpływu na blaszki miażdżycowe już istniejące. Werapamil powodował zmniejszenie częstości restenoz po PTCA. Bardzo istotne, z klinicznego punktu widzenia, wydaje się badanie PREVENT dotyczące amlodypiny. Wprawdzie w badaniu tym stwierdzono, że amlodypina nie hamowała postępu zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych, co oceniano na podstawie koronarografii, ale zmniejszała zachorowalność i śmiertelność z powodu choroby wieńcowej o 31% oraz powodowała zmniejszenie blaszek miażdżycowych obserwowanych w tętnicach szyjnych. Z kolei badanie dotyczące wpływu isradypiny na miażdżycę w tętnicach szyjnych przyniosło wynik odwrotny, czyli wykazało brak efektu przeciwmiażdżycowego.
Znaczne oczekiwania związane z zastosowaniem przeciwmiażdżycowym BKW okazały się zatem nadmierne, choć nie można całkowicie zanegować ich pozytywnego antyaterogennego działania. Być może wpływ pozytywny nie jest jednoznaczny, bezpiecznie można przyznać im neutralność metaboliczną, co w obliczu innych zastosowań BKW jest również korzystne.
W ostatnim czasie ogłoszono wstępne wyniki kolejnego badania oceniającego wpływ BKW na progresję/regresję miażdżycy ELSA. Wykazano w nim, że lacydypina w porównaniu z atenololem powodowała wolniejszy przyrost grubości kompleksu błona wewnętrzna, mięśniówka w tętnicach szyjnych.
Działania niepożądane
Działania niepożądane najliczniej pojawiają się w przypadku stosowania BKW starszych generacji, zwłaszcza pochodnych dihydropirydyny, i są głównie związane z gwałtownym rozszerzaniem łożyska naczyniowego w wielu narządach. Do niekorzystnych objawów towarzyszących stosowaniu BKW należy zaliczyć: bóle i zawroty głowy, zaczerwienienie skóry, obrzęki wokół kostek oraz nudności. Wspomniane już wcześniej odruchowe pobudzenie układu współczulnego i wtórnie R-A-A, również należy zaliczyć do działań niepożądanych. Wpływ BKW na ośrodkowy układ nerwowy może objawiać się niepokojem i depresją.
Kolejne generacje BKW, wykazujące większą naczynioselektywność i wolniejszy początek działania, charakteryzują się wprawdzie bezpiecznym profilem hemodynamicznym, ale nie są pozbawione działań niepożądanych, co widać na przykładzie lacydypiny, która może powodować wielomocz, przerost dziąseł, rumień i świąd skóry.
W przypadku stosowania werapamilu ważnym problemem klinicznym, dotyczącym nawet 30% pacjentów, są przewlekłe zaparcia.
Interakcje
Werapamil i diltiazem nie powinny być łączone z beta-blokerami oraz preparatami naparstnicy ze względu na ryzyko wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego lub bradykardii.
Z kolei korzystne jest skojarzenie pochodnych dihydropirydyny z beta-blokerem, gdyż leki te wzajemnie znoszą swoje działania niepożądane.
Podsumowanie
BKW są różnorodną grupą leków o szerokim zastosowaniu zarówno w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jak i różnych postaci choroby niedokrwiennej serca (stabilna dusznica bolesna, dusznica Printzmetala, nieme niedokrwienie). BKW mają również swoje ustalone miejsce w terapii zaburzeń rytmu serca. Wiadomo także na pewno, że istnieją konkretne ograniczenia w stosowaniu BKW (świeży zawał serca, niestabilna dusznica bolesna, niewydolność serca). Ostatnie lata pokazały jednak, że nie wszystko jeszcze zostało powiedziane na temat blokowania kanałów wapniowych w układzie krążenia i być może dalsze badania przyniosą nowe zastosowania „starych” leków.