www.sluzbazdrowia.com.pl - Strona główna

Polska

• Eksperci: Informatyzacja poprawi działanie systemu ochrony zdrowia

Świat

• UNFPA: coraz mniej kobiet umiera w czasie ciąży i porodu

Medycyna

• Glony pomogą stworzyć tanią szczepionkę na malarię

„SZ” nr 13-14 z 15 lutego 2001 r.

Hormonalna terapia zastępcza

Andrzej Pakalski

Menopauza jest obecnie poważnym problemem zdrowotnym dotyczącym 700 milionów kobiet na świecie - co czyni go także problemem społecznym. W porównaniu z dotych­czasową historią medycyny jest to nadal dziedzina nowa, bowiem szansę na przeżycie menopauzy kobiety zyskały dopiero na przełomie XIX i XX wieku. Średnia długość ich życia przed dwoma tysiącami lat wynosiła 23 lata, w połowie XIX wieku 43 lata, natomiast na początku XXI wieku przekroczy 84 lata, co oznacza, że potencjalnymi pacjentkami może się stać prawie połowa populacji.

Przeciętny wiek menopauzy w różnych krajach świata waha się od 48 do 52 lat; obserwuje się późniejsze jej występowanie w krajach o wysokim rozwoju cywilizacyjnym.

W Polsce problemy zdrowotne, psychologiczne, społeczne i ekonomiczne związane z menopauzą dotyczą 5 mln kobiet po 50. roku życia. Spośród 6 milionowej populacji kobiet bezpośrednio przed lub po menopauzie, ponad 4 miliony znajdują się w okresie pełnej aktywności życiowej lub zawodowej.

Zmiany hormonalne w okresie okołomenopauzalnym doprowadzają do niedoboru estrogenów. Deficyt ten jest przyczyną wielu objawów o różnym nasileniu. Symptomy te destabilizują emocjonalny, psychiczny i fizyczny dobrostan kobiety i prowadzą do szeregu problemów zdrowotnych.

Pierwszą grupę stanowią objawy naczynioruchowe, psychologiczne, dysfunkcja układu moczowo-płciowego, zaburzenia trofiki tkanki łącznej i skóry. Do drugiej grupy zalicza się objawy o wymiernych skutkach zdrowotnych - osteoporozę i choroby układu sercowo-naczyniowego.

Rozpoznawanie objawów wypadowych oraz próby ich zwalczania były podejmowane już na początku XIX wieku. W 1816 roku Charles Pierre Luis de Gardanne po raz pierwszy opisał objaw przekwitania jako syndrom klimakteryczny. W 1904 roku Fraenkel i Burnam opublikowali wyniki pomyślnego leczenia uderzeń zimna i gorąca oraz drażliwości sproszkowanymi fragmentami ciałek żółtych z jajnika świni. Kolejnych trzydzieści lat poświęcono izolacji i identyfikacji naturalnych estrogenów oraz produkcji syntetycznych preparatów o działaniu estrogennym. Konsekwencją tych odkryć był stopniowy rozwój estrogenowej terapii zastępczej. Z początkiem lat siedemdziesiątych pojawiły się publikacje, które dowodziły, że istnieje zwiększone ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących niezrównoważoną estrogenową terapię. Intensywne badania doprowadziły do stosowania progestagenów w połączeniu z substytucją estrogenową. Nie ma w Polsce szczegółowych danych epidemiologicznych, ale szacuje się, że ok. 3 mln kobiet mogłoby być potencjalnymi kandydatkami do HTZ. Tymczasem leczeniem obejmuje się 1-2%. Taki mały odsetek leczonych wynika z wielu barier. Jedną z nich jest lęk kobiet przed przyjmowaniem leków hormonalnych. Wynika on z przekonania o onkogennym działaniu estrogenów oraz powodowaniu tycia. Kolejną barierą jest niedocenianie przez samych lekarzy dobroczynnych skutków tego typu leczenia. Niebagatelną rolę w ograniczeniu leczenia estrogenami odgrywa również bariera finansowa.

Możliwość uporania się kobiety ze stresami zależy w dużej mierze od wykształcenia, warunków społeczno-ekonomicznych i kulturowych. Okres okołomenopauzalny ogniskuje wiele potencjalnie niekorzystnych zjawisk psychologicznych, socjospołecznych i biologicznych. Te trzy grupy czynników są w różnym stopniu odpowiedzialne za gorsze funkcjonowanie psychospołeczne kobiet w okresie przekwitania oraz za znaczny wzrost ilości zaburzeń psychicznych w tym okresie życia.

Nie ulega już dziś wątpliwości, że uzupełnianie niedoborów hormonalnych w okresie klimakterium poprawia jakość życia i aktywność społeczną i zawodową milionów kobiet w krajach o wysokim rozwoju cywilizacyjnym. Przyczynia się też do zwiększenia atrakcyjności małżeństwa i utrzymania więzów rodzinnych. HTZ wykazuje też wybitne działanie przeciwdepresyjne, poprawia samopoczucie i sprawność intelektualną oraz zmniejsza prawdopodobieństwo samobójstw o 50%.

Jednak nadal większość kobiet w wieku pomenopauzalnym boi się terapii hormonalnej i nie stosuje jej w ogóle lub przerywa ją w pierwszym lub drugim roku leczenia. Szacuje się, że w Ameryce Północnej i rozwiniętych krajach Europy tylko 20-30% kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym stosuje krótkoterminową HTZ, a zaledwie 5-6% kontynuuje tę terapię ponad 5-6 lat. Na pewno składa się na to wiele czynników, między innymi słabo rozpowszechniona wiedza o menopauzie, brak odpowiedniej informacji o korzyściach i ew. negatywnych skutkach HTZ, lęk pacjentek o raka sutka czy złe doświadczenia własne w dotychczas stosowanej terapii.

Okres przekwitania jeszcze niedawno kojarzony był przede wszystkim z występowaniem typowych dla tego okresu dolegliwości: uderzeń gorąca, napadowych potów i potów nocnych, zaburzeń emocjonalnych, zmian nastroju, drażliwości, stanów lękowych, depresji, zaburzeń snu. Po kilku latach dominują zmiany zanikowe narządów moczopłciowych, suchość śluzówki pochwy i jej przedsionka, które utrudniają współżycie płciowe i sprzyjają infekcjom pochwy i dróg moczowych, pojawiają się zaburzenia w oddawaniu moczu i nietrzymanie moczu. Wzrasta poziom cholesterolu, szczególnie frakcji LDL, trójglicerydów i apolipoproteiny B, narasta insulinooporność, ulega zaburzeniu wydzielanie insuliny i tolerancja glukozy, pojawia się tendencja do otyłości typu androidalnego, nadciśnienie tętnicze.

Wraz z postępem wiedzy medycznej coraz więcej lekarzy innych specjalności akceptuje hormonalną terapię zastępczą i zachęca swoje pacjentki do jej stosowania.

Terapia hormonalna stosowana czy to w formie samych estrogenów (u kobiet po hysterectomii), czy kombinacji estrogenów z progestagenami, jako krótkoterminowa, daje wymierne korzyści większości kobiet w wieku okołomenopauzalnym, łagodząc doraźnie ich dolegliwości i przyczyniając się do poprawy komfortu życia.

Do udowodnionych, korzystnych efektów HRT zaliczyć należy zniesienie lub łagodzenie objawów wypadowych, depresji, zmian nastroju, prewencję i leczenie osteoporozy, schorzeń układu krążenia, choroby Alzheimera. Estrogeny wywierają korzystny efekt dermotropowy, zmniejszają zmarszczki, zapobiegają atrofii błon śluzowych i zmianom zanikowym w narządach moczopłciowych, wysiłkowemu nietrzymaniu moczu, zahamowują postęp zmian zwyrodnieniowych w stawach, w końcowym efekcie obniżają ogólną zachorowalność kobiet w starszym wieku. Ostatnio uzyskane wyniki pozwalają także sądzić, że HTZ może pomóc w zapobieganiu rakowi okrężnicy, zaćmie i chorobom autoimmunologicznym, takim jak reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy.

Obecnie coraz częściej zauważamy inne poważne zagrożenia zdrowotne, wynikające z deficytu hormonów płciowych, którym można skutecznie zapobiegać poprzez stosowanie odpowiednio dobranej terapii hormonalnej. Deficyt estrogenów prowadzi do przyśpieszenia obrotu metabolicznego kości, nasilenia resorpcji, postępującego ubytku masy kostnej i zmniejszenia jej wytrzymałości mechanicznej, a tym samym wzrostu ryzyka złamań kości.

Najciekawszego chyba, jak do tej pory, przeglądu i oceny wyników randomizowanych badań klinicznych pod kątem jakości dowodów dotyczących zapobiegania złamaniom dokonał prof. Pierre J. Meunier i wsp., analizując artykuły opublikowane przed listopadem 1998 r. w literaturze specjalistycznej. W części poświęconej HTZ stwierdzono, że rozważanie wdrożenia leczenia hormonalnego powinno uwzględniać potencjalne korzyści oraz zagrożenia. U starszych kobiet ważne jest, aby rozpocząć leczenie małymi dawkami. Estrogeny powodują utrzymanie lub nawet wzrost masy kostnej, w tym 2-8% wzrost BMD mierzonej dla kości kręgosłupa i szyjki kości udowej. Chociaż u kobiet, które przyjmują estrogeny złamania są rzadsze niż u tych, które ich nie przyjmują, to jednak u osób, które wcześniej przyjmowały estrogeny nie występuje z tego powodu zmniejszone ryzyko złamania w porównaniu z kobietami nigdy nie stosującymi estrogenów po menopauzie. Żeby więc zapewnić znaczną redukcję złamań w ciągu pozostałych lat życia, kobiety powinny kontynuować leczenie estrogenami. Mimo to, większość estrogenów w okresie pomenopauzalnym przepisywana jest ze względu na leczenie objawów klimakterycznych, które po ustąpieniu skłaniają większość kobiet do odstawienia HTZ. Autorzy podkreślają jednocześnie, że większość dowodów o korzystnym profilaktycznym wpływie HTZ na występowanie złamań pochodzi z badań retrospektywnych. Brak jest dowodów opartych na prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych, a istniejące wyniki nie mają wystarczającej wymowy statystycznej.

Głównym zagrożeniem wieku menopauzalnego są choroby serca i naczyń.

U kobiet w tym okresie, w wyniku niedoboru estrogenów, dochodzi do zaburzeń gospodarki lipidowej. Zwiększeniu ulega stężenie cholesterolu całkowitego, LDL, trójglicerydów (TG) i VLDL, zaś obniżeniu HDL. Cholesterol całkowity wzrasta o 5-10%, głównie w następstwie wzrostu LDL. Niedobór estrogenów zmniejsza liczbę receptorów LDL w wątrobie, co ogranicza usuwanie cząsteczek LDL z osocza. Dodatkowo zmienia się rozmiar cząsteczek LDL, tj. wzrasta liczba cząsteczek LDL o małej gęstości, które są bardziej aterogenne od cząsteczek dużych. Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca wzrasta, zwłaszcza gdy równocześnie w osoczu pojawia się wysokie stężenie TG i apolipoproteiny B. Szczególnie u kobiet niskie stężenia HDL stanowią duże zagrożenie rozwojem choroby niedokrwiennej serca.

Hormony płciowe regulują metabolizm lipidów, wpływając na syntezę apolipoprotein, enzymatyczny rozkład lipoprotein i gęstość receptorów lipoproteinowych. Rola estrogenów w regulacji gospodarki lipidowej polega na stymulacji aktywności wątrobowej lipazy lipoproteinowej. Enzym ten, syntetyzowany w hepatocytach, bierze udział w przemianach HDL i VLDL. Estrogeny obniżają aktywność tego enzymu, co prowadzi do wzrostu stężenia HDL, TG oraz obniżenia LDL. Wzrost stężenia HDL wywołany jest również zwiększeniem syntezy apolipoproteiny A 1 (białkowy składnik HDL). Z kolei obniżenie stężenia LDL związane jest ze zwiększeniem aktywności receptora LDL w hepatocytach, wzmacniając wiązanie i metabolizm LDL. Estrogeny zwiększają stężenie TG i VLDL przez wzrost syntezy, bez wpływu na ich katabolizm. Powodują one zwiększenie liczby dużych, bogatych w TG cząsteczek VLDL. Duże cząsteczki VLDL nie są szczególnie aterogenne i zawierają więcej apolipoproteiny E, co zwiększa ich powinowactwo do receptora LDL, a tym samym do szybkiego usuwania z osocza. Ponadto estrogeny, dzięki swoistej lokalizacji receptorów, wpływają na charakterystyczne rozmieszczenie tkanki tłuszczowej, powodując odkładanie się jej w obrębie bioder i ud. Taki typ otyłości (gynoidalny), w przeciwieństwie do androidalnego, nie jest czynnikiem ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca.

Inną właściwością estrogenów jest ich działanie antyoksydacyjne. Podstawową rolę w powstawaniu blaszki miażdżycowej przypisuje się obecnie utlenionym cząsteczkom cholesterolu LDL. Efekt antyoksydacyjny powoduje obniżenie puli utlenionych LDL, a zatem zmniejszenie wychwytu LDL przez receptor "wymiatający", wykryty przez laureatów Nagrody Nobla Goldsteina i Browna.

U kobiet w okresie okołomenopauzalnym wzrasta również stężenie lipoproteiny (a), glikoproteiny z rodziny plazminogenu, podobnej w budowie do LDL. Krążąca lipoproteina (a) odkładając się miejscowo w blaszkach miażdżycowych, hamuje lokalną fibrynolizę i przyspiesza w ten sposób rozwój miażdżycy.

Wiadomo, że około jednej trzeciej ochronnego działania hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) na układ krążenia zależy od korzystnego wpływu estrogenów na profil lipidowy. Jednak skuteczność terapii i wpływ na gospodarkę lipidową zależy także od drogi podania leków hormonalnych, długości trwania leczenia, metody dawkowania oraz od wprowadzenia (lub nie) wstawki gestagenowej.

Początkowe doniesienia o braku skuteczności terapii przez-skórnej nie potwierdziły się. Badania ostatnich lat wykazały, że droga podawania estrogenów nie wpływa na ich skuteczność. Jednak efekt podobny jak w terapii doustnej osiąga się później.

Konieczność podawania progestagenów razem z estrogenami u kobiet z zachowaną macicą znosi przede wszystkim korzystny wpływ estrogenów na podwyższenie się poziomu HDL. Nie obserwuje się natomiast istotnych różnic w zmianach poziomu LDL i TG. Estrogeny wpływają bezpośrednio i pośrednio na naczynia krwionośne.

Skutkami bezpośrednimi wpływu estrogenów na śródbłonek są: zwiększenie przepływu krwi, zwiększenie uwalniania tlenku azotu, produkcji prostacykliny, pobudzenie syntezy czynników rozkurczowych w ścianie naczyniowej, zahamowanie rozrostu mięśniówki gładkiej tętnic wieńcowych, blokowanie kanału wapniowego. Do skutków pośrednich, poza wspomnianym wpływem na profil lipidowy, zalicza się przestrojenie gospodarki węglowodanowej i zmianę ciśnienia krwi.

Zarówno estrogeny, jak i gestageny wpływają na metabolizm insuliny oraz jej działanie na tkanki. Estrogeny nasilają wrażliwość różnych tkanek na insulinę i insulinozależnych procesów metabolicznych, podczas gdy progesteron powoduje lub nasila insulinooporność. Stwierdzono, że wpływ hormonów płciowych na insulinooporność przeważa nad wpływem na wydzielanie insuliny, przy czym poszczególne estrogeny i gestageny stosowane w HTZ różnią się w swoim działaniu. Prawdopodobnie estrogeny mają także wpływ na wątrobowy klirens insuliny.

Stosowanie HTZ w wieloraki sposób wpływa również na poszczególne elementy hemostazy (to zagadnienie opisane jest w innym miejscu).

Wpływ HTZ na gospodarkę węglowodanową, lipidową oraz procesy krzepnięcia przynajmniej teoretycznie powinien zapobiegać wzrostowi masy ciała oraz otyłości typu androidalnego. Jednak dane publikowane przez różnych autorów, a dotyczące tego zagadnienia, są sprzeczne. Część z nich donosi wręcz o dużym przyroście masy ciała w trakcie stosowania HTZ, inni - o braku wpływu tej terapii na otyłość. Również badania oceniające wpływ HTZ na dystrybucję tkanki tłuszczowej nie przynoszą dotąd jednoznacznych wyników. Być może, tak istotne różnice w wynikach poszczególnych badań zależą od różnic w doborze grupy do badań (wiek, droga podania i dawka leku, długość trwania terapii). Jednak w świetle wyników badań epidemiologicznych wskazujących na obniżenie ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet stosujących HTZ może to być tylko zachętą do dalszych rozszerzonych badań.

Tak więc walka z otyłością nie jest tylko problemem natury estetycznej, ale bardzo ważnym elementem polityki prozdrowotnej, prowadzącym do wzrostu długości i jakości życia, przy czym HTZ, wraz z innymi środkami profilaktyki, może się przyczynić do osiągnięcia tych celów.

Dużo zamieszania w środowisku lekarskim zajmującym się HTZ wprowadziło opublikowanie wyników badania HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) w roku 1998. Było to randomizowane badanie z podwójną ślepą próbą, kontrolowane placebo, w którym wzięły udział 2763 kobiety. Celem badania była ocena wpływu HTZ na zapobieganie epizodom sercowo-naczyniowym u kobiet z istniejącą chorobą wieńcową. W podsumowaniu autorzy stwierdzają, że terapia doustna złożona (skoniugowane estrogeny + octan medroksyprogesteronu) nie zmniejsza częstości epizodów wieńcowych u kobiet po menopauzie z zaawansowaną chorobą niedokrwienną serca, zwiększa natomiast częstość incydentów zakrzepowo-zatorowych i kamicy pęcherzyka żółciowego. W związku z tym HTZ nie powinna być stosowana jako wtórna prewencja choroby niedokrwiennej serca.

Speroff L. (1999) podkreśla kilka przyczyn ostrożności w ocenie HERS:

• liczne obserwacje wskazujące, że stosowanie HRT po okresie pomenopauzalnym zapobiega chorobie wieńcowej, a wśród nich:
  
  
  
  • O'Brien i wsp. 1996 - estrogeny zmniejszają odsetek restenozy tt. wieńcowych u kobiet po angioplastyce lub przezskórnej arterektomii,
    
  • Espeland i wsp. 1995 - korzystny wpływ HTZ lub ETZ na błonę wewnętrzną naczyń - jest ona cieńsza niż u kobiet nie stosujących HTZ,
    
  • Liang i wsp. 1992 - pomenopauzalna HRT powoduje zmniejszenie zmian miażdżycowych i jest porównywalna do działania leków obniżających stężenie lipidów,
    
  • Amos i wsp. 2000 - HTZ przywraca integralność ścian naczyń oraz prawidłową funkcję endotelium, zmniejsza stopień stenozy nn. wieńcowych, prognozy i przeżywalność w zaawansowanej chorobie wieńcowej są lepsze u kobiet stosujących HTZ (0,64 vs 1,0), u kobiet stosujących HRT występuje mniejszy odsetek zgonów z powodu chorób układu krążenia (14 vs 66 /10 000);
• stosowanie HRT wpływa na układ krzepnięcia, nasilając procesy fibrynolityczne;
  
• badanie HERS nie ma wystarczającej mocy statystycznej (większość uczestniczek została włączona do badań pod koniec rekrutacji, co dało krótszy czas obserwacji niż zakładano. Powodowało to zaburzenie dokładności oceny wpływu czasu trwania leczenia - uważanego za korzystny czynnik w badaniach HERS);
  
• błędy w doborze grup badanych;
  
• zastosowano jeden zestaw HTZ i jedną drogę podania.
  

W podsumowaniu oceny wyników badania HERS autor podkreśla, że w trakcie podejmowania decyzji o HTZ należy uwzględnić wszystkie dostępne dane, a nie tylko wyniki badania HERS, i dostosować je do indywidualnych potrzeb pacjentki; estrogeny nie powinny być rozpatrywane jako leki pierwszego rzutu u kobiet z chorobą wieńcową, niemniej jednak, jeśli chcą one z innego ważnego powodu stosować HTZ, to wyniki badania HERS nie stanowią wystarczającego uzasadnienia dla odmowy leczenia.

Zalecenia odnośnie do stosowania HTZ u kobiet z zaawansowaną chorobą wieńcową sformułował w tym roku Amos i wsp:

• jeżeli HTZ była stosowana przed zawałem - nie odstawiać, jeśli nie powoduje ona dalszego podwyższenia ryzyka,
  
• jeżeli włączamy HRT po zawale - działać rozważnie, rozpatrując indywidualnie korzyść i czynniki ryzyka,
  
• stosować niskie dawki estrogenów, najlepiej przezskórnie,
  
• unikać gestagenów o działaniu androgennym.
  

Hormonalna terapia zastępcza daje wiele korzyści, ale pociąga za sobą także pewne ryzyko. Zagrożenia wywołane stosowaniem HTZ wypływają głównie z jej działania na gruczoł sutkowy i śluzówkę macicy, jak również z pewnych nie w pełni wyjaśnionych działań na układ krzepnięcia krwi.

Z metaanalizy badań przeprowadzonych przez Grady i wsp., podobnie jak i z badań PEPI wynika, że leczenie samymi estrogenami zwiększa wielokrotnie ryzyko wystąpienia raka endometrium. Jednoczesne stosowanie z estrogenami progestagenów niweluje to ryzyko całkowicie lub obniża je w znacznym stopniu. Z tego powodu u kobiet z zachowaną macicą zaleca się stosowanie estrogenów z progestagenami. Ale nie tylko dobranie odpowiedniej dawki progestagenów jest bardzo istotne, również częsta diagnostyka ultrasonograficzna szerokości endometrium i w miarę konieczności biopsja, najlepiej w przebiegu hysteroskopii, pozwala na uniknięcie lub wczesne rozpoznanie raka endometrium.

Dziś już wiemy, że dobrze prowadzona hormonalna terapia zastępcza (estrogen + progestagen) zmniejsza ryzyko zachorowania na raka endometrium, ale ciągle kontrowersyjne jest ryzyko rozwoju raka sutka.

Najciekawszej analizy ok. 50 przeprowadzonych badań nad wpływem HTZ na ryzyko wystąpienia raka sutka, w tym badań wieloośrodkowych, randomizowanych, badań obserwacyjnych oraz metaanaliz, dokonał i opublikował również prof. Leon Speroff w 1999 r. W podsumowaniu stwierdzono:

• nie obserwuje się wzrostu ryzyka rozpoznania raka sutka w okresie do 5 lat HTZ,
  
• niektóre prace epidemiologiczne stwierdzają istnienie nieznacznie zwiększonego ryzyka rozpoznania raka sutka u kobiet stosujących HTZ powyżej 5 lat (na ten wniosek mogą mieć wpływ błędy systemowe badań),
  
• stosowanie gestagenów jako dodatku do terapii estrogenowej nie wpływa na ryzyko rozpoznania raka sutka,
  
• wywiad rodzinny nie jest przeciwwskazaniem do HTZ,
  
• śmiertelność z powodu raka sutka w grupie kobiet przyjmujących HTZ, zmniejsza się zarówno dzięki wzmożonej opiece medycznej, jak również dzięki temu, że dochodzi do rozwoju mniej agresywnych postaci tego nowotworu.
  

Wydawałoby się, że określono pewne zasady postępowania wobec ryzyka wystąpienia raka sutka w przebiegu HTZ. Jednak w 2000 roku opublikowano wyniki badania Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP) autorstwa Schairer i wsp., przeprowadzonego na 46 355 kobietach w okresie klimakterium, z 29 ośrodków w USA, gdzie w konkluzji sugeruje się zwiększony wpływ terapii HTZ na ryzyko wystąpienia raka sutka w porównaniu z ETZ.

(...)